157977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

157977 9 10 lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva, adott esetben szintén stabilizátorok hozzáadásával alkalmazható. 5 Köhögés gyógykezelésére alkalmasak továbbá a szopogatható-tabletták, valamint az adagolási egységekre nem osztott orális gyógyszer-alakok, mint pl. a szokásos segédanyagokkal készített köhögéselleni szirupok vagy cseppek is. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl, végbélkúpok készíthetők, amelyek az (I) általános képletű piperedinszármazékot vagy annak valamely e célra alkalmas sóját valamely semleges zsír-alapanyagban eloszlatva tartalmazhatják; készíthetők továbbá zselatin-végbélkapszulák is, amelyek a hatóanyagot polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. Parenterális, különösen intramuszkuláris, továbbá intravénás beadás céljaira ampullázott készítményeket állíthatunk elő, amelyek előnyösen az (I) általános képletű piperedinszármazék valamely vízben oldódó sóját tartalmazzák hatóanyagként, célszerűen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben erre alkalmas stabilizálószerekkel és puffer-anyagokkal készített vizes oldatban. A találmány szerinti készítmények egyes kivitéli alakjainak előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 1000,0 g hatóanyagot, pl. l-(2-anilinoetil)-4--acetonil-izonipekotinsav-etilészter-hidrokloridot 550,0 g tejcukorral és 292,0 g burgonyakeményítővel keverünk össze, a keveréket 8,0 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés terméket megszárítjuk, azután 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g nagydiszperzitású szilíciumdioxidot keverünk hozzá, majd ezt a keveréket 10 000 db 200 mg egyenkénti súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk; a tablettákat kívánt esetben osztóhoronnyal is elláthatjuk a finomabban alkalmazott adagolás elősegítése céljából. b) 500,0 g hatóanyagból, pl. l-(3-fenilpropil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter-Mdrokloridból, 175,90 g tejcukorbólés 10 g sztearinsav alkoholos oldatából a fenti, módon szemcsés készítményt állítunk elő, majd ehhez megszárítás után 56,60 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidot, 165,0 g talkumot, 20,0 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot keverünk és ebből a keverékből 10 000 drazsémagot sajtolunk. Ezeket a drazsémagokat azután egy oly tömény sziruppal vonjuk be, amelyet 502.28 g kristályos répacukorból, 6,0 g sellakk, 10,0 g arabmézga, 0,22 g'színezék és 1,5 g titándioxid felhasználásával készítettünk; a bevont drazsékat megszárítjuk. Ily módon 145 mg egyenkénti súlyú és 50 mg hatóanyag-tartalmú drazsékat kapunk. c) 1000 db, 100 mg egyenkénti hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 100,0 g 1-einnamil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter-hidrokloridot 173,0 g tejcukorral keverünk össze, a keveréket 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenletesén megnedvesítjük és erre alkalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A szemscés anyaghoz 10,0 g szárított kukoricakeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk, majd egyenletesen elosztva 1000 db l-es nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. d) 7,5 g l-(2-fenoxietil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter-hidroklorid és 161 g adeps solidus összekeverése útján végbélkúp-masszát készítünk és ebből 100 db, 75 mg egyenkénti hatóanyagtartalmú kúpot öntünk. e) Köhögés elleni szirupot 0,5% hatóanyagtartalommal olymódon készítünk, hogy1,5 liter glicerint, 42 g p-hidroxibenzoesav-metilésztert, 18 g p-hidroxibenzoesav-n-propilésztert és végül enyhe melegítés közben 50 g l-benzil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk 3 liter deszt. vízben, az oldathoz 4 liter 70%-os szór bitoldatot, 1000 g kristályos szacharózt, 350 g glukózt és valamilyen ízesítőanyagot, pl. 250 g narancs-aromát („Orange Peel Soluble Fluid", az Eli Lilly and Co., Indianapolis gyártmánya) vagy 5 g természetes citrom-aromát és 5 g „Halb und Halb" esszenciát (a Haarmann und Reimer cég, Holzminden, NSZK gyártmánya) adunk, a kapott oldatot leszűrjük és a szűredéket desztillált vízzel 10 liter térfogatra töltjük fel, f) 0,25% hatóanyagtartalmú köhögéselleni szirupot a következő módon készíthetünk: 2,5 liter víz és 0,5 liter 96%-os etanol elegyében melegítés közben oldunk 25 g l-metil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter-hidrokloridot. Másrészt 30 liter vízből, 1 liter 70%-os szorbitoldatból és 3000 g kristályos szacharózból 42 g p-hidroxibenzoesav-metilészter és 18 g p-hidroxibenzoesav-n-propilészter hozzáadásával szirupot főzünk és ezt gondosan összekeverjük a fenti hatóanyag-oldattal. Aromaanyagokat, pl. a d) alatt említetteket hozzáadva és szükség esetén szűrve, a kapott szirupot desztillált vízzel 10 liter térfogatra töltjük fel. g) 2,5% hatóanyagtartalmú köhögéselleni cseppek előállítása céljából 250 g l-n-heptil-4--acetonil-1-izonipekotinsav-etilészter-hidrokloridot és 30 g nátriumciklamátot 4 liter 96%-os etanol és 1 liter propilénglikol elegyében oldunk. Másrészt 3,5 liter 70%-os szorbitoldatot elkeverünk 1 liter vízzel és ezt az elegyet hozzáadjuk a fenti hatóanyag-oldathoz. Ezután valamely aromaanyagot, pl. 5 g köhögéselleni bonbon-aromát vagy 30 g grapefruit-esszenciát 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 5