157977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
11 157977 12 adunk hozzá, az egészet alaposan összekeverjük, szűrjük és desztillált vízzel 10 liter térfogatra egészítjük ki. h) 2 g l-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-4-acetonil-izonipekoíinsav-etilészter-hidrokloridot és 2,2 g glicerint 100 ml össztérfogatnak megfelelő desztillált vízben oldunk, majd az oldatot 100 ampullába töltjük; a készítmény ampullánkint 1 ml oldatot tartalmaz, 20 mg hatóanyagtartalommal. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; e példák azonban semmiképpen sem korlátozzák a találmány terjedelmét. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa 2,13 g 4-acetonil-izonipekotinsav-etilésztert 3 g 2-feniletilbromid, 6 g nátriumkarbonát és 0,2 g káliumjodid hozzáadásával, 50 ml acetonban 16 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd részt acetonnal utánamossuk, a szűrletet bepároljuk és a bepárlási maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Az így kapott 1--(2-feniletil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter 0,08 mm Hg-oszlop nyomás alatt 140—146°-on forr. Az éteres hidrogénkloridoldattal előállított hidroklorid 199—200°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: l-metil-4-acetonil-izonipekotinsav-metilészter, fp-i2Torr 134—136°; citrát op. 177—178° (citromsavval acetonban előállítva és metanol-dimetilformamid elegyből átkristályosítva); l-metil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fp-i2 Torr 130—136°; citrát op. 172—173°; 1 -etil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fp-12 Torr 138—151°; hidroklorid op. 177—178°; l-n-heptil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fp.o,o5 Torr 170—190° (légfürdőben); fumarát op. 108—110°; l-(3-fenilpropil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fp-o,oi Torr 150—164°; hidroklorid op. 165°; 1 -n-oktil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fpo,02 Torr 123—125°; hidroklorid op. 108—111°; l-benzil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fp-o,06Torr 143—152°; hidroklorid op. 183—184°; l-(4-fenilbutü)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fp.0 ,i Torr 170—195°; hidroklorid op. 192—193°; l-(2-fenoxietil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fp.0 ,i Torr 172—179°; hidroklorid op. 164—165°; l-cinnamil-4-acetonil-izonipekotinsaV-etilészter, fp.o,oi Torr 170—175°; hidroklorid op. 166— 168°; 1 -n-nonil-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, íumarát op. 104—106°; s l-(2-anilino-etii)-4-acetorúl-izonipekotinsav-etilészter, fúmarát op. 134—137°; l-(2-[N-fenil-propionamido]-etil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fumarát op. 109— 110°; l-(2~benzoil-etil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fumarát op. 139—142°;. 1 -(3-hidr oxi-3-f enilpr opil)-4-acetonil-izonipektotinsav-etilészter, fumarát op. 133—135°; l-(3-propionoxi-3-fenilpropil)-4-acetonil-izompekotinsav-etilészter, fumarát op. 120°; l-(3-^acetoxi-3-fenilpropil)-4-acetonil-izonipekotinsav, etilészter, fumarát op. 132—133°; 'l^(2--[tN-«fenil-acetamido]-etil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, hidroklorid op. 81—#2°; l-(2-[4-metoxifenil]-etü)-4-acetonil-izompekotinsav-etilés'zter, fumarát op. 139—140°; l-(3-[4-nitrofenil]-propiI)-4-acetonil-izonipe;kotinsav-etilészter, fumarát op. 208—209°; l-j(3-[4-aminofenil]-propil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter, fp.0,01 Torr 180—190°; l-(2-[4Hklórfenilj-etil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter; fumarát op. 158—160°; l-(3-[4-metoxifenil] -propil)-4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter; fumarát op. 128—130°. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 4-acetonil-izonipekotinsav-etilészter előállítása az alábbi módon történik: a) Egy 750 ml-es négynyakú lombikba nitrogén-légkörben beviszünk 22,8 g brómbenzolt és 180 ml absz. étert, majd ehhez keverés közben hozzáadunk 2,03 g apró darabokra vágott és petroléterrel mosott litiumdrótot, amikoris az éter forrásba jön. A reakció ellanyhulása után az elegyet még 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így kapott fenillitiumoldathoz 35,4 g trifenilmetán 150 ml absz. 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk egyszerre hozzá, amikor az oldat a trifenilmetil-litium képződése folytán mélyvörösre színeződik és enyhén forrásba jön. 20 perces keverés után, amit szobahőfokon folytatunk le, 42,3 g 1-benziloxikarbonil-izonipekotinsav-etilésztert (előállítva izonipekotinsav-etilészter klórhangyasav-benzilészterrel n/1 nátriumhidrogénkarbonátoldat jelenlétében történő reagáltatása útján) adunk hozzá 50 ml absz. éterben, 28° hőmérsékleten. A mélyvörös oldat enyhe hőmérsékletemelkedés közben elszíntelenedik. Az oldatot szobahőfokon 10 percig keverjük, majd 18 g propargilbromid (3-brómpropion) 50 ml absz. éterrel készített oldatát adjuk hozzá, egy adagban. Az elegyet 2,5 óra hosszat szobahőfokon keverjük, miközben az sárgásra színeződik és iitiumbromid válik ki. A reakcióéi egyhez ezután 40 ml vizet adunk és forgó rendszerű bepárlóban csaknem szárazra pároljuk be. A ma-10 15 20 25 ^0 35 40 45 50 55 60 fi
