157977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

7 157977 8 vízmentes rövidszénláncú alkanollal reagáltatva a megfelelő imidoalkilészter-hidrokloriddá alakítjuk át és ez utóbbit vízzel kezelve az (I) általános képletnek megfelelő alkilészterré, ill. ennek hidrokloridjává bontjuk el. A fenti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő (IX) általános képletű nitrilek pl. izonipekotamidból kiindulva állíthatók elő. Ezt a vegyületet először valamely (VII) általános képletű halogénvegyülettel a megfelelő 1--helyettesített izonipekotamiddá alakítjuk, majd ez utóbbit pl. tionilkloriddal benzolban vagy kloroformban forralva nitrillé alakítjuk. Az így kapott l-Jhelyettesített izonipekotonitrilek alkálifémvegyületei az (V) általános képletű alkálifémvegyülethez teljesen hasonló módon reagáltathatok a (VI) vagy (VIII) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel. A közvetlenül kapott reakciótermékeket azután még egy ketál-hasításnak, ill. hidratizálásnak vetjük alá. Más 1-helyettesítőt (az R| meghatározásának keretében) tartalmazó (IX) általános képletű nitrileket oly módon állíthatunk elő, hogy az 1-benziloxikarbonil-izonipekotonitril valamely alkálifém-vegyületét egy (VI) vagy (VIII) általános képletű vegyület reakcióképes észterével reagáltatjuk, a termék benziloxikarbonil-csoportját a ketál-hasítás, ül. hidratizálás előtt vagy után jégecetes brómhidrogénsavval vagy a ketálhasítás előtt hidrogenolízissel lehasítjuk és a kapott 4-(2-oxoalkil)-izonipekotonitrilt valamely (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével reagáltatjuk az első helyen említett előállítási eljárásban megadott módon. Ha azonban a fentebb említett, az 1-helyzetben még helyettesítetlen 4-(2-oxoalkil)-izonipekotonitrileket vetjük alá alkoholízisnek, akkor (II) általános képletű vegyületekhez, vagyis az (I) általános képletű vegyületek első helyen említett előállítási eljárásnak kiindulóanyagaihoz jutunk, míg a második helyen említett előállítási eljárásmód (IV) általános képletű kiindulóanyagait oly módon állíthatjuk elő, hogy az 1-helyettesített izonipekotonitrilek alkálifémvegyületeinek a (VIII) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel való reagáltatása útján kapott, fentebb említett reakciótermékeket vetjük alá hid-atalás helyett alkoholízisnek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű piperidinszármazékokat azután kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. Pl. oly módon járhatunk el, hogy az (I) általános képletű piperidinszármazék valamely szerves oldószerrel, pl. dietiléterrel, metanollal vagy etanollal készített oldatához hozzáadjuk a sóképző komponensként kívánt savat vagy annak oldatát, majd a képződött sót közvetlenül vagy valamely másik szerves folyadéknak, pl. metanol esetében dietiléternek a hozzáadása után elkülönítjük. Ezek az új vegyületek gyógyszerként vagy szabad bázis, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók alakjában kerülhetnek alkalmazásra. Sóképzésre olyan savak jöhetnek tekintetbe, amelyeknek az anionjai a szóbajöhető adagolási mennyiségekben vagy semmilyen far-5 makológiai hatást nem fejtenek ki, vagy pedig valamely kívánatos saját farmakológiai hatást mutatnak. Előnyös továbbá gyógyszer-hatóanyagként oly sókat alkalmazni, amelyek jól kristályosíthatok és egyáltalán nem vagy csak lü kevéssé higroszkóposak. Az (I) általános kép. létű piperidinszármazékokkal való sóképzésre tehát pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, bétahidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkő-15 sav, citromsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav. mandulasav, embonsav vagy 1,5-naftalin-diszulfonsav alkalmazhatók. 20 Az (I) általános képletű új piperedinszármazékok és sóik orális, rektális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra. A szabad bázisok vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik napi adagjai melegvérű állatok esetében 5 25 mg és 600 mg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék, kapszulák, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák előnyösen 5—200 mg mennyiségben tartalmazhatják az (I) általános képletű piperidinszármazékot vagy annak S0 gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. Az orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek pl. 1% és 90% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják az (I) általános képletű pi*° peridinszármazékot vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. Az ilyen készítmények előállítására a hatóanyagót pl. szilárd, poralakú vivőanyagokkal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfé-40 lékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá, laminária-porral vagy citrusvelőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben simitószerek, mint magnézium-45 vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával és az így kapott keverékeket tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk. Ez utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkal vonjuk be, amelyek még pl. arabmézgát, talkumot és/ 50 vagy titándioxidofc is tartalmazhatnak; alkalmazható azonban bevonóanyagként valamely illékony szerves oldószerben vagy. oldószerelegyben oldott lakk is. Az ilyen bevonőanyagokhcz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző ható-55 anyagtartalmak megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként zselatinból készült összedugható kapszulák vagy zselatinból valamely lágyítószerrel, mint glicerinnel készített lágy zárt kapszulák jöhetnek tekintetbe. Az 60 előbbiek a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, simitószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátrium-metabiszulfittál vagy (í5 aszkorbinsavval elegyítve tartalmazhatják. A 4