157975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furazán-származékok előállítására
7 157975 8 vei — önmagában ismert niódon, Hofmann módszere szerint a megfelelő aminovegyületté bontunk le. A kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő (IX) általános képletű amidok egyszerű módon állíthatók elő a fentebb leírt (VIII) általános képletű karbonsavak tionilkloriddal vagy -bromiddal, vagy pedig foszforilkloriddal vagy -bromiddal való reagáltatása és az így kapott savklorid ammóniával való kezelése útján. A találmány szerinti eljárás nyolcadik kiviteli módja értelmében az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Xa) vagy (Xb) általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és R :i jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — redukálunk. A redukciót előnyösen cinkkel híg ecetsavas közegben vagy ón(II)-kloriddal ecetsav és sósav elegyében, szobahőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként az ecetsav egymagában vagy valamely szerves oldószerrel, mint dioxánnal vagy rövidszénláncú alkahollal elegyítve alkalmazható, j ff; A (Xa) általános képletű kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 3-amino-4-fenil-furoxánok egyszerű módon állíthatók elő például a benzolgyűrűben az R|, R2 és R. jelentésének megfelelően helyettesített l-amino-2-fenilglioxim oxidálása útján. Oxidálószerként halogének, mint klór vagy bróm, továbbá káliumferricianidoldat jöhetnek tekintetbe. A 3-amino-4-fenil-furoxánok előállíthatók tovább oly módon is, h*gy a benzolgyőrőben az R1; R 2 és R :) jelentésének megfelelően helyettesített fenilglioximokat vizes oldatban ammóniával és káliumferricianiddal reagáltatunk. Az így kapott (Xa) általános képletű 3-amino-4-fenil-furoxánok hevítés vagy ibolyántúli besugárzás hatására teljesen átrendeződnek az izomer (Xb) általános képletű 4-amino-3-fenilfuroxánokká. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatók be. Napi adagjuk 50 ml és 6000 mg között lehet. Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 60—90% menynyiségi arányban tartalmazhatnak egy (I) általános képletű vegyületet. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd, poralakú vivőanyagokkal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminárisa-porral vagy eitrusvelőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolok hozzáadásával; az így kapott keverékből tablettákat vagy drazsémagokat készíthetünk. Az utóbbiakat például tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyekhez még például arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk, alkalmazható azonban bevonóanyagként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. Az ilyen bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, például a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként például végbélkúpok jöhetnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagot egy végbélkúp-alapmasszába bekeverve tartalmazzák. Végbélkúp-alapmasszaként természetes'vagy szintetikus trigliceridek, például kakaóváj, továbbá polietilénglikolok, például megfelelő molekulasúlyú Carbowax vagy hosszalbbláncú zsíralkoholok alkalmazhatók. Parenterális beadásra szolgáló adagolási egységekben a hatóanyagtartalom célszerűen 1— 10% lehet, víz, valamint egy oldásközvetítő vagy emulgálószer kíséretében. OldásKözvetítő illetve emulgálószerként például az alábbi vegyületek alkalmazhatók: propilénglikol, nátriumbenzoát vagy valamely hidroxibenzoesav nátriumsója, epesavak vízben oldódó sóf, mint nátrium-dehidrokolát, morfolin-dezoxikolát, etanolaminkolát, inozitfoszfatid- vagy olajban szegény lecitmkészítmények, adott esetben hoszszabbláncú zsírsavak részleges gliceridjeivel, mint mono- vagy dioleinnel és/vagy ezek polioxietilén-származékai. Különösen alkalmas ilyen célra az olyan diszperzió, amely 1—5% hatóanyagot, továbbá 10—25%-ban a ricinolsavnak vagy gliceridjeinek polioxietilén-származékát, például a „Cremophor EL" kereskedelmi elnevezésű készítményt tartalmazza. A tablettázott készítmények előállítása az alábbi előírás szerint történhet. 50,0 kg 3-amino-4-(3,4-xilil)-furazánt 2,0 kg szárított burgonyakeményítővel keverünk öszsze. Az, így kapott masszát, 1,2 kg sztearinsav 4 liter etanollal készített oldatával megnedvesítjük és 15 percig keverjük. Ekkor 1,2 kg zselatin 16 liter desztillált vízzel készített oldatát adjuk hozzá és a masszát 20 percig gyúrjuk. A már eléggé nedves masszát egy 25 lyuk/cm2 finomságú szitán átnyomva szemcsésítjük és megszárítjuk A szárított granulátumot egy 60 lyuk/ cm2 finomságú szitán átszitáljuk, majd 4,0 kg burgonyakeményítőt, 1,2 kg talkumot és 0,4 kg nátriumkarboximetilcellulózt adunk hozzá és 1 óra hosszat keverjük. Az így kapott masszából 100 000 darab, 600 mg egyenkinti súlyú tablettát sajtolunk, e tabletták egyenkinti hatóanyagtartalma 500 mg. Az (I) általános képletű új vegyületeknek a találmány szerinti előállítási eljárását, valamint az eddig még le nem írt közbenső termékek előállítását közelebbről az alábbi példák 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 4
