157970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikum-komplex előállítására
9 157970 10 II. táblázat axenomicin A áxenomicin B Vizsgált MDH MID MDH MID Speeres //g/ml /"g/ml A'g/ml Atg/ml Ehabditis macrocerca 10 10 Syphacia , obvelata >1000 >1000 Hymenolepis nana 0,5 0,5 10 15 szérumot tartalmazó kétfázisú táptalajon — szemben vizsgáltuk. 48 órás, 37 C°-on végzett tenyésztés után a jelenlevő protozoák mikroszkópos leolvasztásával meghatároztuk a minimális gátló dózist (MHD). A kísérletileg in vitro szerzett, a protozoa-ellenes aktivitásra vonatkozó adatokat a IV. táblázatban mutatjuk be, összehasonlítva két ismert vegyület hatásával, a metronidazol-lal (2-metil-5-nitroimidazol-letanol) és az aminozidin-nel. IV. táblázat MDH ^g/ml axenomicin A B metro- áminonidazol zidin A féregellenes aktivitást „in vivo" 25 g súlyú albínóegereken vizsgáltuk, amelyeket kísérletileg Hymenopelis nana-val fertőztünk. A kísérletet 10—10 egérből álló csoportokkal végeztük. Az eredmények arra mutattak, hogy a fertőzött egerek 100%-a egyetlen perorális antibiotikum-dózis — akár axenomicin A, akár axenomicin B — adagolása után meggyógyult. Ez a dózis, vagy a terápiás' dózis — amely 10 mg/kg-nak felel meg — jóval alacsonyabb, mint az a dózis, amelyet a toxicitási adatok alapján megengedhetünk. A diklorofén (2,2'-dihidroxi-5,5'-diklór-difenilmetán, ismert anthelmintikum) terápiás dózisa ugyanakkor 500 mg/kg. A III. táblázatban az egerékben észlelt akut toxicitási adatokat adjuk meg. III. táblázat Beviteli mód: LD5ft mg/kg axenomicin A B diklorofén orális 200 300 íntraperitoneális 3,7 10 1200 A fenti értékek összehasonlításából egyértelműen adódik, hogy bár a diklorofén toxicitása kisebb, mint a 'találmány szerinti vegyületeké, oly magas a terápiás adagja, hogy következésképpen az ezekből számított terápiás index (azaz az LDso és a terápiás adag hányada) az ismert vegyületnél csak 1,4-nek adódik, míg a találmány, szerinti axenomicin A-nál ez az érték 20 és az axenomicin B-nél pedig 30. Másszóval a találmány szerinti vegyületek terápiás indexe sokkal nagyobb, mint a dikloroféné és ezért sokkal hatásosabb. 20 Trichomonas foetus 0,1 Entamoeba histolytica 1,5 25 0,1 0,5 30 40 45 50 55. 6,125 A táblázat tanúsága szerint az ismert vegyületek hatása kisebb a találmány szerinti vegyületekénél. Gomba-ellenes aktivitás A gomba-ellenes aktivitást Saccharomyces cartebergiensis-en és Candida albicans^on határoztuk meg in vitro, Sabouraud-táptalajon. 48 órás 30 C°-on végzett tenyésztés után meghatároztuk a minimális gátló dózist (MHD). A kapott értékeket az V. táblázatban adjuk meg, összehasonlítva az ismert gomba-ellenes hatású ciklohexiniddel (3-[2-/3,5-dimetil-2-oxiciklohexil/-2-Mdroxietil]-glutárimid), valamint a jól ismert gomba-ellenes antibiotikummal, a nisztatinnal. V. táblázat MHD ^g/ml ' cikloaxenomicin hexi-A B imid nisztatin Saccharomyces carlsbergiensis 0,04 Candida albicans 1,25 0,04 0,2 1,25 10 Protozoa-ellenes aktivitás A protozoa-ellenes aktivitást „in vitro" Entamoeba hysolytjca F 22 törzzsel •—• egyfázisú Pavlova-táptalajban — és Trichomonas foetusszal — tojásfehérjét és Lock-féle konyhasós ló-60 Ez a táblázat is egyértelműen az axenomicinszármazékok nagyobb hatása mellett tanúskodik. A következő példákkal közelebbről szándékozunk szemléltetni a találmányt anélkül, hogy 65 azt a példákra korlátoznánk. 5
