157967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített heterociklikus vegyületek előállítására

3 157967 4 ció körülményei között a mellékreakciók valószínűsége minimálisra csökken, így a termelés magasabb és a terméket nehezen elválasztható bázikus anyagok sem szennyezik. A találmányunk szerinti eljárás N-alkil-N-(oimega-halogénalkil)-uretán kiindulóvegyületeit úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő dialkil-amino-alkilhalogenideket inert, apoláros közegben, előnyösen benzolban, klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk. A reakció végpontját az alkilklorid-fejlődés megszűnése jelzi. A dialki-amino-alkilhalogenid: klórhangyasav-etilészter mólaránya: 1 : 1—6, előnyösen 1 : 3. A (III) általános képletű N-heterociklikus vegyületeknek (II) általános képletű uretánokkal történő kondenzációját — utóbbi képletben Hal halogénatomot, R3 pedig 1—3 szénatomos alkilcsopoirtot jelent, Rt és'A jelentése pedig az előbb közölt, bázikus kondenzálószerek, pl. alkálifémamidok —, -hidridek, -hidroxidok — előnyösen nátriumamid — jelenlétében végezzük. A kondenzációt inert oldószerben (pl. benzol, toluol, vagy xilol) 20—140 C°-on, előnyösen 60—80 C°-on végezhetjük. A reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módon történhet pl. oly módon, hogy a reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük, kevés alkohol hozzáadásával megbontjuk a feleslegben levő nátriumamidot, majd-vízzel mossuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük. Az oldatot bepároljuk. A maradékként kapott (IV) általános képletű vegyületet adott esetben vákuumdesztillációval tisztíthatjuk, vagy további tisztítás nélkül is felhasználjuk a következő lépés — a hidrolízis — kiindulási vegyületeként. A (IV) képletben A, Rí, X, Y és R3 jelentése a fent közöltnek felel meg, tehát lényegében olyan (I) képletű vegyületet jelent, amelynél R2 csupán karbalkoxigyököt jelent. A hidrolízist önmagában ismert módon hajtjuk végre, oly módon, hogy az (IV) általános képletű uretánszármazékot valamely ásványi savval kezeljük, előnyösen sósav-víz azeotrópos oldatával forraljuk. A reakció végpontját az uretánszármazék teljes feloldódása, vagy a széndioxid-fejlődés megszűnése-jelzi. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) általános képletű uretánszármazékot bázissal hidrolizáljuk. A bázikus hidrolízist előnyösen káliumhidroxid etilalkoholos vagy n-butilalkoholos oldatában — célszerűen annak forráspontján — hajthatjuk végre. ~A reakció eredményeként kapott (V) általános képletű monoalkil-amino-származékot — a képletben A, Rí, X és Y jelentése változatlan, tehát tulajdonképpen olyan (I) képletű vegyület, amelyben R2 csupán hidrogénatomot jelent — önmagában ismert módon preparálhatjuk ki, pl. az előbbi esetben, a vizes oldat lúgosítása után szerves oldószerrel extrahálunk, majd a szerves fázist oldószermerrbesítjük. Az alkoholos káliumhidroxiddal történő hidrolízis után úgy járunk el, hogy az oldatot vízzel hígítjuk, majd szerves oldószerrel extraháljuk, amelyet desztillációval távolítunk el. Az (V) 'általános képletű vegyületet, amennyiben aszimmetrikus szénatomot is tartalmaz, kívánt esetben optikai antipódjaira választjuk szét, úgy, hogy valamilyen optikailag aktív savval (pl. d-borkősav, dibenzoil-d-borkősav, d-kámforszulfonsav stb.) — előnyösen d-borkősavval — sót képezünk és a diasztereomer antipódokat szelektív oldószerben oldjuk és sópárok elkülönítése után a sópárokból az optikailag aktív bázisokat felszabadítjuk. Előnyös oldószerként említjük meg a metilalkoholt, de a rezolválást más oldószerben, egyes esetékben vízben is végrehajthatjuk. A fentiek szerint eljárva az (V) általános képletű vegyületek optikailag aktív származékait kapjuk, melyeket önmagában ismert módon alkilezhetünk. Az alkilezés>t végezhetjük reakcióképes észrerekkel pl. mezil-, vagy tozilészterrel, alkilhalogenidekkel vagy speciális esetben Leukart—Wallach-módszerével (Moore: Org. Reactions 5, 301 (1949) formalin-hangyasav el egyében is. Ez Utóbbi csak metilcsoport bevitelére alkalmas. Eljárásunk előnyös foganatos! tási módja szerint oly módon járunk el, hogy valamely (III) általános képletű N-heterociklikus vegyületet bázikus kondenzálószer jelenlétében egy (II) általános képletű uretánszármazékkal reagáltatunk. A reakció eredményeként kapott (IV) általános képletű uretánszármazékot savas vagy bázikus hidrolízissel (V) általános képletű monoalkil-amin-származékká alakítjuk, amelyet vagy rezolválunk és alkilezünk vagy alkilezés után rezolváljuk és végül, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás legfontosabb előnye, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállításánál az ismert eljárásokhoz viszonyítva magasabb termelés mellett jelentősen nagyobb tisztasági fokú terméket eredményez. Nem elhanyagolható előnye továbbá, hogy a kiindulási anyagként használt N-alkil-N-(oimega-halogénalkil)-uretán igen stabil, szobahőmérsékleten történő hosszabb állás alatt sem változik. A kondenzáció körülményei között sem eredményez bázikus bomlásterméket. Eljárásunkat az alábbi példákon ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk : 1. példa a) 121,5 g (1,0 mól) l-dimetil-amino-3-klór-propán 120 ml abszolút benzolos oldatát forráspontig melegítjük és ezen hőmérsékleten kb. 2— 3 óra alatt bécsepegtetjük 326 g (3,0 mól) klór-hangyasav-etilészter 300 ml abszolút benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet további néhány órán át visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk. A reakció végpontját a metilklorid-fejlődés megszűnte jelzi. A szobahőmérsékletre hűtött reakcióelegyet kétszer 100 ml vízzel mossuk, a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2