157923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aminocefalosporánsav és származékainak előállítására

157923 3 savat poláris oldószerben egy tercier aminnal tovább alakítják tri'fluoracetáttá és az I általános képleitű 7-aminíocefalosporánsa'vat, aihol R acetoxi-csoportot jelent, az oldatból kikristályosítják. Azt találtuk, hogy a kettős imino-kötés felhasítása után a 2-karbonsavészter felszakításának külön lépése minden esetben elkerülhető a kiindulási anyagokként szolgáló vegyületek 2-karbonsav csoportjának szilíciumészterré való átalakítása révén, annak érdekében, hogy megvédjék azt bármely később használt reagens hatása ellen és a kezelést egy olyan szerrel hajtjuk végre, amely —15 C° < hőmérséklet alatt egy imino- és egy éter-kötést egyaránt kialakít. Az imino-kötést képező szerrel való kezelést előnyösen —30 C° alatt valósítjuk meg. Az iminohalogenidnek alkohollal való alkoholízise közben, amelyet előnyösen három vagy több szénatomot tartalmazó alkanollal —15 C° alatt, előnyösen —30 C° alatt valósítunk meg, vagy a kettős imino-kötés felszakítása közben bármilyen további lépés nélkül a szili-csoportot leszakítjuk és ezzel a szabad 2-karbonsav-csoportot visszaalakítjuk vagy sóját képezzük. Lehetséges, hogy a kettős imino-kötés felhasadása már az alkohollal végzett kezelés közben lejátszódik. Más megfelelő szililező szerek a trialkilsziliacetamid és a bisz-trialkilszilacetamid. A reakciókban felszabadult sav megkötésére előnyösen egy tercier amint, így trialkilamint, 5 dimetilanilint, kinolint, lutidint vagy piridint adunk. Lehetséges az is, hogy a szóbanforgó cefalosporin származéknak egy szervetlen sójából, pl. egy nátriumsóból induljunk ki. A használt tercier amin mennyisége olyan le-10 het, hogy az így képződött savnak csak egy része kötődjön le, célszerűen akkora, hogy a pH a víz hozzáadása után ne emelkedjék 1 fölé. Így a tercier amin mennyisége pl. PClj-ra és 15 a savképző halogén szilán-származék egy kis feleslegére számolva, kevesebb lehet, mint négy ekvivalens, célszerűen kevesebb, mint három ekvivalens, amelynek következtében külön hidrolízis nem szükséges. 20 25 A cefaldsporin C-n és ennek származékain kívül megfelelő kiindulási anyagok más 7N-acilamidocefalosporánsavak, így a III általános képletű cefalotin, ahol R jelentése acetoxi-csoport és a N-f enilacetil -3-dezaeetoxi-7-amidocef alosporánsav is. Az egyetlen lényeges tényező, hogy iminohalogenidekké átlakíthatók legyenek. A találmány szerinti eljárás következésképpen egyszerűbb, mint az ismert eljárás, sőt ezen felül még a 7-aminocefalosporánsav kitermelése is magasabbá válik, mint a 64.01.421 és a 65.13.095 sz. holland szabadalmi leírásokban ismertetett kitermelés. Az iminohaloid, amely alkoholízisre kerül, elkészíthető önmagában ismert módon savhalogenidek, így foszforpentaklorid vagy foszgén segítségével. Az egyedüli eltérés, hogy —15 C° alatti, előnyösen —30 C° alatti hőmérsékleteket használunk. Az eljáráshoz használható oldószerek többek között a metilénklorid, (alkoholmentes) kloroform, dialkil-éter, tetraklóretán és nitrometán. A szilícium észter képzésére a szililező szerek egy sora használhaitó, így az R,R2

R3SiX általános képletű vegyületek, amelyekben X halogénatomot, amino csoportot, vagy egy HNSÍR1R2R3 csoportot jelent és Rí, R2 és R3 szénhidrogén gyököket, mint alkil gyököket, vagy.aril gyököket képviselnek. Ha X egy halogén atomot jelent, az Rí, R2 és R3 csoportok egyike vagy többje nemcsak szénhidrogén gyököket képviselhet, hanem halogén atomokat is, vagy ezek közül egy lehet hidrogénatom. Így az is lehetséges, hogy bifunkcionális szililező szereket, így dialkildihalogén-szilánokat és trifunkcionális szililező szereket, így alkiltrihalogén-szilánokat használjunk. Dialkildihalogénszilánok különösen megfelelőek. Ugyanezt a hatást eredményezik a hexa-alkilcikfotri-sziiltazánok vagy dktia-ialkilciklotetraszillazánok. 30 1. példa 40 A cefalotin nátriumsójának 2,51 g-ját 35 ml metilénkloridban, amelyhez 1,60 ml dimetilanilint adtunk, 0,6 ml dimetilklór-szilánnal dimetilszilil észterré alakítjuk. Az oldat kb. —55 C°-ra való hűtése után 1,35 g PCls-ot adunk hozzá, amelynek következtében a hőmérséklet —40 C°ra emelkedik. 2 1/4 órán át a hőmérsékletet —40 C°J

on tartjuk, majd ezután a keverékeit.—70 C°ra hűtjük. Ezt követően 0,30 ml dimetilanilint és kb 1 1/2 perc alatt 15 ml butanolt adunk hozzá. A hőmérsékletet —40 C°-on tartjuk. KB 2 1/2 óra után a reakciókeveréket 33 ml ._ víz és 16,5 ml metanol keverékébe öntjük, amely után a keverék pH-ját ammoniumhidrogénkarbonát segítségével 3,5-re állítjuk. Kb. 20 órai tárolás után a csapadékot 5 C°-on leszívatjuk. A termék tisztítását vízben történő oldással 7,3 pH-nál és aktív szennai történő kezeléssel vé-50 55 60 gezzük. Szűrés után a vizes oldathoz a térfogatára számolt 3,/2-szeres mennyiségű metanolt adunk, amely után a pH-t 3,5-re állítjuk 4n sósav segítségével. A kristályos anyagot kb. 5 C°-on történő 2 órai állás után leszívatjuk. A hozam 1,51 g (kitermelés 92,5%). 2. példa ' 3,12 g vízmentes cefalosporin C-hez, amely 42 ml metilénkloridban van szuszpendálva, keverés közben 1,1 ml trietilamint, 3,15 ml trimetilklór-65 szilánt és 6,7 ml dimetilanilint adunk. 2