157923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aminocefalosporánsav és származékainak előállítására

157923 1 órai reakcióidő után a keveréket kb. —60 C°ra hűtjük, majd erőteljes keverés közben 3,3 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A hőmérséklet ekkor kb. —40 C°-ra emelkedik. Ezen a hőmérsékleten való 2 1/2 órás reakcióidő után a keveréket —70 C°-ra hűtjük és 0,4 ml dimetiianilirnt és 30 ml n-butanolt adunk gyorsan keverés közben, amelynek következtében a hőmérsékMt emelkedik. 2 1/2 óra hosszat — 40 C°-on (tartjuk. Ezt követően a reakciókeveréket erős keveréssel beleöntjük 33 ml víz és 16,5 ml metanol elegyébe, majd ezután a keverék pH-ját azonnal 3,5-re állítjuk amrnoniumhidrogénkarbonát segítségével. Kb. 20 órai 5 C°-on való tárolás után a csapadékot leszívatjuk és metilénkloriddal és acetonnal mossuk. A termék tisztítását 7,3 pH-nál vízben történő oldással és aktív szénnel való kezeléssel végezzük. Szűrés után a vizes oldathoz a térfogatára számolt 3/2-szeres mennyiségű metanolt adunk, amely után a pH-t 3,5-re állítjuk 4n sósav segítségével. 2 órai állás után a kristályos anyagot kb. 5 C°-nál leszívatjuk. A hozam 1,86 g (kb. 91%). 3. példa 2,80 g N-ftaloil-cefalosporin C-t 40 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 20 súly%-nyi trietilamin metilénkloridos oldatának 3,2 ml-ét és 2,85 ml dimetilanilint adjuk hozzá. A lényegileg tiszta oldatot 0,6 ml dimetildiklórszilánnal átalakítjuk szilil észterré. 1 órai reakcióidő után a keveréket lehűtjük —50 C°-ra és 1,4 g PCls-ot adunk hozzá. Folyamatos erőteljes keveréssel a hőmérsékletet 2 1/4 óra hosszat —40 C°-on tartjuk, majd a keveréket —65 C°-ra hűtjük. Ekkor gyorsan 0,2 ml dimetilanilin és 25 ml n-butanol elegyét adjuk hozzá. Ezt követően a hőmérsékletet 2 óra hosszat —40 C°-on tartjuk. A keveréket ezután kiontjuk 30 ml víz és 15 ml metanol elegyébe és a pH-t 3,5-re állítjuk amrnoniumhidrogénkarbonát segítségével. Kb. 20 órai 5 C°-on való tárolás után a csapadékot leszívatjuk, aceton-víz 1 : 1 arányú elegyével, metilénkloriddal és acetonnal mossuk és szárítjuk. A hozam 0,73 g (84%). 4. példa Az N-fenacetil-3-dezacetoxi-7-aminocefalosporánsav N-etilpiperidin sójának 2,23 g-ját 18 ml metilénkloridban szuszpendáljuk és 1,3 ml dimetilanilin hozzáadása után 1 ml trimetilklórszilánnal alakítjuk át. 1 óra múlva a keveréket —50 C°-ra hűtjük és 1,1 g PCls-ot adunk hozzá. 2 1/2 óra hosszat a hőmérsékletet —40 C°-on tartjuk és ezután —65 C°-ra csökkentjük. r. A lehűtött keverékhez 0,3 ml dimetilanilin és 12 ml butanol oldatát adjuk és ezt követően a hőmérsékletet 2 1/4 óra hosszat —40 C°-on tartjuk. A reakciókeveréket beleöntjük 35 ml víz és 10 17 rnl metanol elegyébe és azonnal 3,5 pH-ra állítjuk amrnoniumhidrogénkarbonát segítségével. Kb. 20 órai 5 C°-on történő tárolás után a csapadékot leszívatjuk, metanol-víz 1 : 1 arányú elegyével, metilénkloriddal és acetonnal mossuk és 15 megszárítjuk. A hozam 0,936 g dezacetoxiaminocefalosporánsav (92%). 20 45 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 7-amino-8--oxo-5-tia-l-azabiciklo-(4.2.0.)-okt-2-én-2-karbonsav-3-(R-metilén)-vegyületek előállítására, amely képletben R egy a reakcióban részt nem 25 vevő csoportot, előnyösen hidrogénatomot, észterezett hidroxil-osiopioritot, így acetoxi-csopontot vagy azok sóit jeleníti, és amelynek során a 7N-acil-vegyületet, amelynek funkciós csoportjait blokkoltuk és különösen amelynek a 2-karbon-30 savcsoportját észtereztük, imino-kötést képező szerrel, előnyösen foszforpeoitahaiogeniddel foszforoxihalogeniddel vagy foszgénnel kezeljük, ezt követően étercsoportot viszünk be az imino szénatomra, a kettős iminokötést vízzel és/vagy 05 e

gy hidroxil-csoportot tartalmazó szerves anyaggal megbontjuk és a szabad 2-karbonsavcsoportot vagy sóját a 7-amino-8-oxo-5-rtia-l-azabiciklo-(4.2.0.)-okt-2-én~2-karbonsav-3-(R-metilén)vegyület észteréből visszaalakítjuk, azzal jelle.. mezve, hogy a 2-karbonsav csoportot szilíciumészterré alakítjuk és az iminocsoportot képező szerrel' való kezelést, valamint az étercsoport bevezetését —-15 C° alatti hőmérsékleten valósítjuk meg, mimellett a képződött sav egy részének megkötésére tercier amint használunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szililezést bifunkcionális szilíciumvegyülettel, így dialkildihalogénszilánnal eszközöljük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az imino-kötést képező szerrel való kezelést, valamint az étercsoport bevezetését —30 C° alatti hőmérsékleten valósítjuk meg. 4. Az 1.—3. igénypontok bármelyike szerinti 55 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a tercier amint olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy víz hozzáadása után a pH legfeljebb l-ig emelkedjék. 1 irajz A kiadásért íelel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó Igazgatója. 7008544. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 3