157907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroerotsav-származékok előállítására

157907 :a • • .4 Célszerűen a savat és az amint együtt hevítjük hozzáadott oldószerrel, vagy anélkül. A mólarány előnyösen 1:1, vagy amin-feleslegét alkalmazhatunk. A hozzáadott oldószer lehet 5 például víz,, vagy egy szerves oldószer, mint egy alkanol, például metanol, etanol vagy izopropanol; egy észter,' például etilacetát vagy amilacetát; egy gyűrűs éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy egy helyettesített 10 amid, például a dimetilformamid vágy dimetila cetamid. A kristályos só ezután például a reakcióelegy például vákuumban való tömé nyítésével izolálható. Äz új sók továbbá igen alacsony toxicitásúak és jó fiziológiai kompatibilitást mutatnak, különösen a gyomorban. Vizsgálataink során aránylag állandó vérszintet tapasztaltunk; a diffúziós arány javult, fokozódott a kapilláris véráramlás és a sók általában a vér könnyebb cirkulációját eredményezték az edény-rendszerben. Azt találtuk, hogy az új sók ugyancsak javulást váltanak ki az alvás mélységét, a depressziószintet, a kifáradás mértékét, az általános kondíciót és a mozgékonyságot tekintve. Az említett tulajdonságok szempontjából a találmány szerinti dihidroorotsavas sók hatása azonos vagy jobb az ismert orotsav-származékokénál. A. jelen .találmány szerint ezért előállítottuk az a dihidroorotsav primer, szekunder vagy tercier alifás aminokkal alkotott sóit; ezek az aminők molekulánként legalább 1 hidrofil csoportot tartalmaznak. Az „alifás amin" kifejezést'a továbbiakban olyan aminokkal kapcsolatban használjuk, amelyekben egy alifás csoport közvetlenül kapcsolódik egy helyettesített vagy nem helyettesített amino-csoporthoz; az alifás csoport a kiemelt hidrofil csoportokon kívül más csoportokat, például aril-csoportokat tartalmazhat. A jelen találmánynak megfelelő alkalmas hidrofil csoportok például a következők: hidroxil; észterezett hidroxil, például p-aminobenzoxi; karboxil; amino- és karbamoil-csoportok. Ha két vagy több hidrofil csoport van jelen a molekulában, ezek azonosak vagy különbözők lehetnék. A sóképzés szempontjából kitüntetett aminők a jelen találmánynak megfelelően a következők: aminoetanol, mono- és dialkilaminoetanol, különösen a metíláminoetanol, az etilaminoetanol, dimetilaminoetanil, dietilaminoetamol és a metiletilaminoetanol. Más használható amidok: a beta-dietilaminobutiranilid és a prokain. A jelen találmány egy további jellemzőjének megfelelően eljárást javasolunk az új sóknak a találmány szerinti előállítására, amely abból áll, hogy dihidroorotsavat vagy sóját egy, legalább egy további hidrofil csoportot tartalmazó primer, szekunder vagy tercier alifás aminnal vagy sójával reagáltatjuk; ennek során az aminodihidroorotát keletkezik. A jelen találmány egy további jellemzőjének megfelelően gyógyszerészeti kompozíciókat állítunk elő, amelyek aktív összetevőként a találmány szerinti vegyületek közül legalább egyet, valamint egy gyógyszerészeti vivőanyagot vagy excipienst tartalmaznak. A kompozíciók orális, rektális, helyi vagy parenterális bevitelre alkalmas formában bocsáthatók rendelkezésre. Így például az orális bevitelre alkalmas kompozíciók szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek, granuluimok, tabletták, bevonatos tabletták, pezsgőtabletták, kapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy cseppek formájában; ezek a kompozíciók a gyógyszerészeiben szokásosan használt vivőanyagokat vagy excipienseket tartalmazzák. Így például megfelelő tablettázó excipiens a laktóz, burgonya- és oldható keményítő., és magnéziumsztearát. Parenterális bevitelre a vivőanyag lehet egy ampullázott steril, parenterálisán elfogadható folyadék, mint steril víz, vagy valamely parenterálisán elfogadható olaj, például földimogyoróolaj. A rektális:

bevitelre alkalmas kompozíciók kúpok alakjában készíthetők ki; a vivőanyag valamelyik kúpalapanyaggal azonos. A helyi alkalmazásra alkalmas kompozíciók például krémek, kenőcsök vagy borogatóvíz alakjában állíthatók • össze. A kompozíciókat előnyösen adagolási egységként vitelezhetjük ki; az egyes egységeket az aktív komponens egy meghatározott dózisának befogadására tehetjük alkalmassá. Ä megfelelő adagolási egység-formákra példák: tabletták, bevonatos tabletták, pezsgőtabletták, kapszulák, kúpok és ampullák. Az egyes adagolási egységek célszerűen 10,0—200,0 mg, előnyösen 20,0—50,0 mg, különösen 25 mg aktív komponenst tartalmaznak. A jelen találmánynak megfelelő kompozíciók továbbá más hasznos fiziológiailag aktív komponenseket, például vitaminokat, ásványi anyagokat, aminosavakat vagy enzimeket tartalmazhatnak. A vitaminok könnyen hozzáadhatok krémekhez, különösen víz-olaj-emulziókból álló 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Különösen előnyös sók és jelen találmány 50 szerint a dihidro^orotsav aminoetanol-sói, különösen a dimetilaminoetanoldihidroorotát. Ezek különösen alacsony toxicitásúak; a dimetilaminoetanoldihidroorotát LDso-értéke patkányokban és egerekben 5000 mg/kg-nál na- 55 gyobb. f