157904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbonsavak előállítására
157904 3 4 Dean és szerzőtársai, J. Chem. Soc. 1953, 1250. ismertetik. Ezeket a III. általános képletű vegyületeket pl. alumíniumklorid jelenlétében nitrobenzolban Friedel-Crafts szerint valamely IV. általános képletű karbonsavkloriddal, vagy valamely V. általános képletű karbonsavanhidriddel reagáltathatjuk — e képletekben R jelentése az I. képletnél megadott és Q halogénatomot képvisel. . A Q íhalogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. A Friedel-Crafts reakció alkalmas katalizátorai pl. különösképpen az alumíniumklorid és az ón(IV)-klorid, továbbá a cinkklorid, tömény kénsav, foszforsav, polifoszforsav vagy pirofoszforsav. Az említett savakat előnyösen akkor használjuk, ha az acilezőszer valamilyen karbonsavanhidrid. A reakciót előnyösen oldószerben valósítjuk meg. Oldószerként pl. alifás vagy cikloalifás szénhidrogéneket, így heptánt vagy ciklohexánt, nitrált szénhidrogéneket, így nitrometánt, nitrociklohexánt vagy nitrobenzolt, illetve halogénezett szénhidrogéneket, így tetraklórmetánt, etilénkloridot, metilénkloridot, odiklórbenzolt valamint széndiszulfidot alkalmazhatunk. Az ilyen VIII. általános képletű Mannich-vegyületeket egyszerű módon, valamilyen gyenge bázis jelenlétében egy hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben történő melegítéssel II. általános képletű vegyületekké bonthatjuk meg. Gyenge bázisként pl. nátriumacetát vagy nátriumhidrogénkarbonát jön szóba, ezeket előnyösen vízben vagy rövidszénláncú zsírsavakban alkalmazzuk. A találmánynak egy másik eljárásváltozata értelmében az I. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely III. általános képletű vegyületet egy IX. általános képletű karbonsavkloriddal, melyben R és Q jelentése az I. általános képletnél megadott, az 5-helyzetben acilezünk. Az új hatóanyagokat, vagy gyógyszerészetileg elviselhető sóikat előnyösen perorálisan alkalmazzuk. Sóképzésre szervetlen vagy szerves bázisokat, így pl.- alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonát.okat vagy -hidrogénkárbonátokat, trietanolamint vagy kolint használhatunk. A napi adag felnőtt betegek részére 50 és 1000 mg között van. Az adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerformák, mint pl. drazsék vagy tabletták előnyösen 25—500 nlg-ot tartalmaznak valamely találmány szerinti hatóanyagból, azaz 20—80%-ot valamely I. általános képletű vegyületből. A gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd poralakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítőval vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citruspulp-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk és adott esetben csúsztatószerek, mint pl. magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy polietilénglikolok hozzáadásával tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat pl. tömény cukoroldattal, amely pl. még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamilyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat is adhatunk pl. a különböző hatóanyag mennyiségek megjelölésére. További perorálisan alkalmazott gyógyszeradagolási egységek pl. az összerakható kapszulák zselatinból, valamint la zselatinból és valamilyen lágyítóból, mint pl. glicerinből készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, pl. töltőanyagokkal, mint pl. kukoricakeményítővel, és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2S20s) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban van jelen, mimellett ezek ugyancsak tartalmazhatnak stabilizátorokat. A következő előiratok a tabletták és a drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzák. a) 1000 g 5-(2-bróm-2~brómmetil-butiril)-6--metil-benzofurán-2-karbonsavat 500 g laktózzal és 270 g burgonyakeményítővel összekeverünk. A keveréket 8 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g kolloid sziliciumdioxidot. A keverékből 10 000 db egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát sajtolunk, ezek kívánt esetben a finomabb adagolás céljából osztó rovátkákkal lehetnek ellátva. b) 1000 g 5-(2-bróm-2-brómmetil-butiril)-6--metil-benzofurán-2-karbonsavból, 345 g laktóz-10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 A II. általános képletű kiindulási vegyületeket azonban előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy valamely III. általános képletű vegyületet Friedel-Crafts szerint alumíniumklorid segítségével nitrobenzolban egy VI. általános képletű karbonsavkloriddal — e képletben R jelentése az I. általános képletnél megadott — az 5-helyzenben acilezünk. így a VII. általános képletű vegyületeket kapjuk, ebben a képletben R, Y, Zi és Z2 jelentés az I. általános képletnél megadott ezeket Mannich szerint formaldehiddel vagy paraformaldehiddel és valamilyen szekunder aminnal reagáltatva a VIII. általános képletű Mannich-vegyületet kapjuk — e képletben R, Y, Zt és Z 2 jelentése az I. képletnél megadott, míg Am valamely szekunder szerves bázis maradékát jelenti. Szekunder szerves bázisként pl. dimetilamin. dietilamin, pirrolidin, piperidin, morfolin és hexahidro-lH-azepin jöhet tekintetbe. 2
