157902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos aminokarbonsavak előállítására
157002 3 4 állítása céljából pl. a ÍV. általános képletű karbonsavakból — e képletben Y, Zu. és Z2 jelentése az I. képletnél megadott — indulhatunk ki. Az ilyen vegyületek a szakirodalomban le vannak írva, így pl. a b'anzofurán-2-karbonsavat R. Fittig és szerzőtársai, Ann. Chem. 216, 162 (1883), a 6-metil-benzofurán-2-karbonsavat K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915) és a 4,6-dimetil-benzofurán-2-karbonsavat F. M. Dean és szerzőtársai J. Chem. Soc, 1953, 1250. ismertetik. Ezeket a IV. általános képletű vegyületeket pl. Friiedel-Crafts szerint alumíniumklorid jelenlétében nitrobenzolban valamilyen V. általános képletű karbonsavkloriddal, melyben Rt jelentése az I. képletnél megadott, acilezhetjük az 5-helyzetben. Az új hatóanyagokat, vagy gyógyszerészetileg elviselhető sóikat előnyösen perorálisan alkalmazzuk. Sóképzésro használhatunk szervetlen vagy szerves bázisokat, mint pl. alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, trietanolamint vagy kolint, illetve szervetlen vagy szerves savakat, mint pl. hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, /5-hidroxietánszulfonsavat, ecetsavat, tejsavat, oxálsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maüleinsavät, lalmasavaft, fsnilecetsavat, mandulasavat és embonsavat. A napi adag felnőtt betegek részére 50 és 1000 mg között van. Az adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerformák, mint pl. drazsék vagy tabletták előnyösen 25—500 mg-ot tartalmaznak valamely találmány szerinti hatóanyagból, azaz 20— 80%-ot valamely I. általános képletű vegyületből. A gyógyszerkészítmények előállítása, céljából a hatóanyagot pl. szilárd poralakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szaccharózzalj szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citruspulp-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, és adott esetben csúsztatószerek, mint pl. magnézium- vagy kalciumsztearát vagy pohetilénglikolok hozzáadásával tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat pl. tömény cukoroldattal, amely pl. még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamilyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat is adhatunk pl. a különböző hatóanyag menyiségek megjelölésére. További perorálisan alkalmazott gyógyszeradagolási, egységek pl. az Összerakható kapszulák zselatinból, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, mint pl. glicerinből készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, pl. töltőanyagokkal, mint pl. kukoricakeményítővel, és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal Vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2S20s) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban van jelen, mimellett ezek ugyancsak tartalmazhatnak stabilizátorokat. A következő előiratok a tabletták és a drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzák. a) 1000 g 5-(2-dimetil!amii nometil-J butiril)-benzofurán-2-karbonsav-hidrokloridot 500 g laktózzal és 270 g burgonyakeményítővel öszekeverünk. A keveréket 8 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magneziumsztearatot és 20 g kolloid sziliciumdioxidot. A keverékből 10 000 db egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát sajtolunk, ezek kívánt esetben a finomabb adagolás céljából osztó rovátkákkal lehetnek ellátva. b) 1000 g 5-(2-dimetilaminometil-butiril)-benzoíurán-2-karbonsav-hidrokloridból, 345 g laktózból és 6 zselatin vizes oldatából granulátumot készítünk, melyet szárítás után 10 g kolloid sziliciumdioxiddal, 40 g talkummal, 40 g burgonyakeményítővel és 5 g magnéziumsztearáttal keverünk és 10 000 db drazsémagot sajtolunk belőle. A magákat ezután 533 g kristályos szachcharózból, 20 g sellakból, 75 g arabgumiból, 250 g talkumból, 20 g kolloid sziliciumdioxidból és 1,5 g színezékből készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 240 mg és azok 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I, általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását, de semmiképpen sem jelentik az egyedüli lehetséges kivitelezési módot. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1- példa a) 2,3 g 5-butiril-benzofurán-2-karbonsavat 0,5 g paraformaldehiddel és 1 g dimetilaminhidr.okloriddal feliszuszpendálunk 20 ml dioxánban és 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció-elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot szűrjük, kevés éterrel utánamossuk és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A tiszta 5-(2-dimetilaminometil-butiril)-benzofurán-2-karbonsav-hidroklorid 191—193°-on olvad. A kiindulási anyagként használt 5-butiril-benzofurán-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: b) 5 g behzofurán-2-karbonsavat [lásd R. Fittig és szerzőtársai Ann. Chem. 216, 162 (1883)] 20 ml nitrobenzolban szuszpendálunk és 0°-ra lehűtjük. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk 12 g porított alumíniumkloridot adagokban, úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 10° fölé. Ezután egyszerre hozzáadunk 4 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
