157862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-lincomicinek előállítására

11 157862 12 lehetnek. Amennyiben a protonos formáról van szó, úgy ezt savaddiciós sónak tökintjük, amíg a nem protonos forma esetén szabad bázisról beszélhetünk. A szabad bázisokat átalakíthatjuk stabil savaddiciós sókká oly módon, hogy azokat a megfelelő savval közömbösítjük 7,0 pH-nál kisebb, előnyösen 2—6 pH-értékre. E célra megfelelő savak pl. sósav, kénsav, foszforsav; tiociánsav, hidrogén-szilikofluorid, hexafluorarzénsav, hexafluorfoszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, embonsajv, kólsav, plalrniitimisaiv, nyállkasiav, kámforjav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, 3-fenil-szalicilsav, 5-fenil-szalicilsav, 3-metil-<glutársav, o-szulfobenzoesav, ciklopentán-propionsav, 1,2-ciklohexándikarbonsav, ciklohexánkarbonsav, oktadeoenil-borioatyádkősiav, <akt;enil4>orostyáin!kős)av, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, heliantinsav, Reinecke-féle sav, dimetilditiokarbaminsav, ciklohexilszulf aminsav, hexadecilszulf aminsav, oktadecilszulfaminsav, szorbinsav, monoklórecetsav, undecilénsav, 4'-hidroxi-azobenzol-4--szulfonsav, oktadecilkénsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és hasonlók. A savaddiciós sókat ugyanazokra a célokra használhatjuk, mint a szabad bázisokat illetve ez utóbbiak minőségének megjavítására alkalmazhatjuk őket. Így pl a szabad bázisokat átalakíthatjuk vízben oldhatatlan sóvá, pl. pikráttá, amelyet azután tisztítási műveletnek, így pl. oldószeres extrakciónak és mosásnak, kromatográfiának, frakcionált folyadék/folyadék extrakciónak és kristályosításnak vetjük alá, majd a bázist felszabadítjuk valamilyen alkálival történő kezeléssel, illetve cserebomlással más sót készítünk. De átalakíthatjuk a szabad bázist vízben oldható sóvá is, ilyen pl. a hidroklorid vagy a szulfát, és a só vizes oldatát különféle vízzel nem elegyedő oldószerekkel kezeljük, majd az így extrahált savas oldatból a bázist felszabadítjuk, illetve cserebomlással más sóvá alakítjuk át. Az (I.A.), (LB.), (H.A.), (IIB.) és (V.) képletű bázisos vegyületeket pufferként és savmegkötőszerként használhatjuk. Az (L), (II.) és (V.) képletű vegyületek izocianátokkal reagáltatva uretánokat eredményeznek, ezek poliuretángyanták módosítására alkalmasak. A hosszú szénlánccal rendelkező vegyületek, pl. amelyekben HR2— 8 szénatomnál többet tartalmazó alkilgyököt képvisel felületaktív tulajdonságokkal rendelkeznek és mint nedvesítő- és emulgálószerek hasznosíthatók. A tiociánsavval képezett addíciós só formaldehiddel kondenzálva gyantaszerű anyagot eredményez, amely a 2,425.320 és a 2,606.155 lajstromszámú USA szabadalom szerint fémek pácolásánál inhibitorként alkalmazható. A szabad bázisok mérgező savak számára jó vivőanyagul szolgálnak. így pl. hidrogénszilikofluoriddal képezett addíciós só molyirtószerként alkalmazható az 1,915.354 és a 2,075.359 lajstromszámú USA szabadalom szerint, amíg a hexaíluorarzénsavas és hexafluorfoszforsavas addíciós só mint parazitaellenes szer a 3,122.536 és a 3,122.552 lajstromszámú USA szabadalom értelmében nyerhet alkalmazást. 5 A 7-halogén-7-dezoxilincomicinhez közelálló analóg vegyületek, vagyis melyekben —RíH legfeljebb 8 szénatomos cisz vagy transz helyzetű alkil-gyököt, R3 metil- vagy etilgyököt, R legfeljebb 8 szénatomos alkilgyököt jelent, baktérium-10 ellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és hatásukat tekintve egyesek azonosak, mások felülmúlják a lincomicint és ugyanazon célra használhatók, mint a lincomicin. Azok a megfelelő vegyületek, melyekben R3 hidrogénatomot kép-15 visel, hasonló baktériumellenes tulajdonságokkal, de ezen túlmenően jobb Gram-negatív aktivitással rendelkeznek. Az egyéb analóg származékok és izomérek hasonlóan baktériumellenes hatásúak, de kisebb mértékben, és ezeket is 20 a lincomicinnel azonos célokra hasznosíthatjuk olyan esetekben, amikor a nagyobb mennyiség használata elviselhető. A következő példák mutatják a jelen talál-25 mány szerinti eljárást és annak termékeit, anélkül, hogy a találmány körét korlátoznák. A „részek" és „százalékok" súly szerintiek, az oldószerarányok pedig térfogat szerintiek, amennyiben nincs más megjegyzés. 1. példa 7(S)-klór-7-dezoxilinoomiöiín-Hhidrokliorid 35 (XVII.) - (XVIII.) 50 g lincomicin-hidrokloridból és 120 g trifenilfoszfinból 500 ml acetonitrillel készült olda-40 tot egy keverővel ellátott 3 literes lombikban jégfürdő segítségével lehűtjük és egyszerre 500 ml széntetrakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 18 órán át keverjük, anélkül, hogy a hűtőfürdőhöz további jeget adnánk. A reak-45 cióelegyet 50—60°-os vízfürdőn vákuumban szárazra pároljuk és így tiszta, halványsárga viszkózus olajat kapunk. Ehhez azonos térfogatú vizet adunk és a keveréket addig rázzuk, amíg az olajos anyag teljesen feloldódik. A kapott szusz-50 penzióból a fehér szilárd anyagot (03PO, ahol 0 a fenilgyck szimbóluma) zsugorított üvegszűrő segítségével kiszűrjük és eldobjuk. A szűredékhez 6 n vizes nátriumhidr oxid-oldatot adunk és ezzel az oldat pH~ját 11-re állítjuk be. Szilárd 55 anyag válik ki. A kapott keveréket négy ízben, egyenként 300 ml-es adagokban kloroformmal extrahaljuk. A vizes fázist elöntjük. Az egyesített kloroformos kivonatokat egyszer 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és a 60 nátriumkloridos fázist elöntjük. A kloroformos fázist 50—60 C° hőmérsékletű vízfürdőn szárazra, pároljuk, a maradékhoz .azonos térfogatú metanolt adunk és az így kapott oldatot 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A meta-65 nolos oldat ezután 50—60 C°-ois vízfürdőn váe