157862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-lincomicinek előállítására
13 157862 14 kuumban szárazra pároljuk, maradékként tiszta, halványsárga, viszkózus olajat kapunk. Ehhez azonos térfogatú vizet és 10 ml 37%-os vizes sósavat adunk" és az anyagot addig rázzuk amíg az olaj feloldódik, és egy fehér szilárd anyag (további 03PO) szuszpenziója keletkezik. A szuszpenziót pH = 1—2 értéknél zsugorított üvegszűrőn keresztül szűrjük és a szilárd anyagot eldobjuk. A szűredéket két ízben 100—100 ml széntetrakloriddal esztraháljuk. A széntetrakloridos fázist elöntjük. A vizes fázishoz 6 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk és így a pH-ját 11-re állítjuk be, majd négyízben egyenként 300 ml-es adagokban kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 3X100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és a nátriumkloridos fázist elöntjük. A kloroformos kivonatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűredéket 50—60 C° hőmérsékletű vízfürdőn vákuumban szárazra pároljuk. A maradék egy tiszta színtelen üvegszerű anyag, súlya 45 g és elemzés szerint kb. 95%-os 7(S)-klór-7-dezoxilincomicin. A nyers termékhez ezután 100 ml etanolt adunk és addig melegítjük, míg tiszta oldat képződik. Ezután hozzáadunk 150 ml etilacetátot, az anyagot üvegszűrőn keresztül szűrjük és a szűredéket telített efcanolos sósavval pH = 1 értékre megsavanyítjuk. Rövidesen kristályosítás következik be. Az anyagot 13 órán át 0 C°-on állni hagyjuk, majd zsugorított üvegszűrőn keresztül leszűrjük. A szilárd anyagot 18 órán át vákuumbuan 60 C°-on szárítjuk és így 35 g (67%-os kitermelés) 7(S)-klór-7-dezoxilincomicin-hidrokloridot kapunk etanol-szolvát formájában. Vizes acetonból (7 ml víz 300 ml acetonra) végzett átkristályosítással analitikai mintát kapunk, melynek elemzési adatai a következők a <C1 8H 33 C1N 2 0 5 S • HCL • H20 képletre számítva: számított: C=45,18%; H=7,37%; S=6,70%; H2 0=3,77%. talált: C=45,09%; H=7,74%; S=6,45%; H2 0=4,24%. .{a]H2 0 D + 145 Aktivitás: körülbelül 4—8-szoros a lincomicinhez képest. Baktériumellenes spektrum: a líncomicinével azonos. 2. példa 7(S)-jód-7-dezoxilincomicin-hidroklorid (XIX.)-(XX.) 20 g (0,045 mól) lincomicin-hidroklorid, 200 ml acetonitril, 100 g (0,192 mol) széntetrajodid és 51 g (0,195 mól) trifenilfoszfin oldatát 18 órán át 25 C°-on keverjük, majd szűrjük és a szűredéket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott olajat 1 liter széntetrakloriddal valamint 1 liter 0,1 n vizes sósavval alaposan öszszerázzuk. A vizes fázist széntetrakloriddal extraháljuk, szűrjük, 4 n vizes nátriumhidroxidoldait hozzáadásával meglúgosítjuk (pH = 11), majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk és így fehér szilárd anyag formájában 12,5 g 7(S)-jód-7-dezoxilincomicin-hidrcikloridoi kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen végzett megismételt kromatografálással tisztítjuk, oldószerként kloroform-metanol (7:1 térfogatarány) elegyet használunk, majd átalakítjuk hidrokloridsóvá és etanolból átkristályosítjuk. Így 100 mg (0,5% kitermelés) 7(S)-jód-7-dezoxilincomicm-hidrokloridot kapunk fehér kristályok formájában. Vizsgálataink szerint ez az anyag 4—16-szor hatásosabb, mint a lincomicin. 3. példa 25 Ha az 1. példában a széntetrakloridot széntetrabromiddal helyettesítjük, úgy 7(S)-bróm-7-dezoxilincomicin-hidrobroniidot kapunk, amely azonos az autentikus anyagmintával. 4. példa Metil~6~amino-7(S)~klór 6,7,8-tridezoxi-l-tio-L-treo^a-D-igaliaÖ5ito-idktopiranozid (XXI.)-(XXII.) 1,0 g metil-6-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro~ -a-D-galakto-oktopiranozid, 3,0 g trifenilfoszfin, 10 ml szentetraklorid és 100 ml acetonitril elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 500 g szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, oldószerként kloroform-metanol (4:1) elegyet használva. A terméket tartalmazó frakciókat (vékony rétegkromatográfiával meghatározva) összegyűjtjük és bepároljuk. így fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. 250 mg (23,3%) metil-6-amino-7(S)-klór-6,7,8-tridezoxi-1 -tio-L-toeo j a-D-galabto-okitopiranoz;idot kapunk, melynek olvadáspontja 169—172 C°. Ha a széntetrakloridot széntetrabromiddal vagy széntetrajodiddal helyettesítjük, úgy 6--amino-7(S)-bróm-, illetve 6-amino-7(S)-jód-6,7,8 -triidezoxi-1-ítio-L-treo-ar-D^galakto-okitopiranozidot kapunk. Amennyiben a metil-6-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot etil-, propil-, izopropil-, butil- és egyéb alkil-6-amino-6,8-didezoxi-l -tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranoziddal (U.S.P. 3,316.243) helyettesítjük, úgy a megfelelő etil-, propil-, izopropil-, butil-, egyéb alkil-6-amino-7(S)-klór-, -6-amino-7(S)-bróm- és 10 15 35 40 45 50 55 60 7
