157849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
157849 9 10 származékot reagáltatunk a (II) általános kép•letű N^acilezett fenilhidrazin^származékkal, a reakciótermékként keletkező (I) általános képletű 3-indolil-alifás savszármazék egyes esetekben dékarboxileződhet és így az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű terméket kapunk, amint ezt a csatolt rajz szerinti (G) reakciőképlet szemlélteti, amelyben R1, R 2 , R 3 , R 6 és m jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Ezzel a módszerrel pl. az alább felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő jó termelési hányadokkal : N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, N-(p4dórbenzoil)-2-metil-5-klór-3-indolil--ecetsav, N-(p-klórbenzo:il)-2,5-dimetil-34ndolil-ecetsav, N-benzoil-2-1 metil-5-klór-3-indolil-ecetsav, N-(p-metiltoenzoil)-2-imetil-5-metoxi-3-indolil--ecetsav, N-(p-metoxibenzoil)-2-metil-5-metoxi-3--indolil-eoetsav, N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, a-[N-(p^metiltiabenzoil)-2-metil-5-jmetoxi-3--indolil] -pr opionsav. Előállíthatók továbbá a találmány szerinti eljárással egyes (I) általános képletű 3-indolil-alifás savszármazékdk közvetlenül a (IV) általános képletű NL-acilezett hidrazon-származékokból, olyan esetekben, amikor a (IV) N1--acilezett hidrazon-származékot valamely erre alkalmas kondenzálószerrel vagy anélkül, szerves oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül hevítjük valamely megfelelő (III) általános képletű alifás savszármazékkal; a reakció ilyen lefolyását a. csatolt rajz szerinti (H) reakcióképlet szemlélteti vázlatosan (ahol R1, R 2 , R3, R4 , R 5 , R6, R?, R8, m, n és p jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Ezzel a módszerrel pl. az alábbi vegyület állítható* elő: N-(p^klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav. Ilyen esetekben, ha a (III) általános képletű vegyületben R4 helyén karboxil-csoport áll, a keletkező (I) általános képletű 3-indolil-alifás savszármazék dékarboxileződhet a csatolt rajz szerinti (J) vázlatos reakciókeépletben szemléltetett módon. Ily módon pl. az alábbi vegyületek kerülhetnek előállításra: N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, N-(p-iklórbenzoil)-2,5-dimetil-3-indolil-eoetsav. A N-acilezett indolszármazékok szintézise szempontjából a jelen találmány szerinti eljárás új és az ilyenfajta termékek szintézisét ismertető irodalom, mint pl. Elderfield, „Heterocyclic Compounds" (1952) 3. köt. 1. fej. 1—274 old.; W. C. Sumpter és F. M. Müller „Chemistry of Heterocyclic Compounds With Indole and Carfoazole Systems" (1954) 1—69 old.; továbbá a Chemical Abstracts és egyéb szak-5 folyóiratok idevágó közleményei, ilyen előállítási eljárást nem írnak le. A találmány szerinti eljárás, amellyel a N-acil-mdolil-alifás savak igen jó termelési hányadokkal nyerhetők, laboratóriumi és ipari 10 méretben egyaránrt igen előnyös, mert nem igényel az eddig szokásos eljárásokhoz hasonló bonyolult műveleteket. A találmány szerinti eljárással előállítható 15 új 3-indolil-alifás savszármazékok sorában számos igen értékes új vegyület van, amelyek rendkívül kismértékű toxikusság mellett igen jó gyulladásgátló hatással rendelkeznek. így pl. farmakológiai kísérleti eredményeink bizonyít-2o ják, hogy az olyan vegyületek, mint a N-p-metiilben:zoil-2-m'eífcil-5HmetíOxi-3HÍndolil-eoetsav és N-p-klórbenzoil-2,5-dÍ!metil-3-indolil-ecetsav csekély toxikusság mellett erős gyulladásgátló hatásúak és igen kedvező terápiás arányt mutat-25 nak az egyéb, már ismert elsőrendű gyulladásgátló gyógyszerekhez képest. Az indometacin a leghatásosabb eddig ismert nem-szteroid jellegű' -gyulladásgátló gyógyszer, s0 nagy hatásossága azonban nagy toxikussággal jár együtt. Megfigyeltük, hogy 100 mg/kg indometacin orális beadása esetén a patkányok ürülékében számottevő mennyiségű vér jelenik meg. Még 15 mg/kg-nál kisebb adagok orális beadása esetén is tapasztalható volt ez a vérreakció. Emellett késleltetett toxikusság is gyakran megfigyelhető és valamennyi elhullott egér beleiben számottevő mértékű vérzés volt tapasztalható. 10 A butazolodin is jól ismert és széleskörben alkalmazott gyulladásgátló szer, amely a jelenleg alkalmazott ilyen szerek legjobbjai közé tartozik, hatásossága azonban viszonylag nagy akut toxikussága ellenére eléggé cseikély. 45 Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított N-p-metilbenzoil-2-metil-5-metoxi-3--indolil-ecetsav és N-p-'klórbenzoil-2,5-dimetil-3-indolü-ecetsav nem vált ki a patkányokon toxikus jelenségeket még 10Q0 mg/kg-ot meg-50 haladó adagok orális beadása esetén sem; toxikussága minimálisnak tekinthető. Az állatok ürülékében vér nem volt található. Az új vegyületek hatása azonban jóval nagyobb a butazolidin, oxifenbutazon és hasonló vegyületek 55 hiaitásánál; terápiás aránya sóikkal kedvezőbb, mint az ismert elsőrendű nem^szteroid jellegű gyulladásgátló szereké (pl. az említetteké). Ezért . nyilvánvaló, hogy ezek az új vegyületek rendkívül értékesek a gyógyászati gyakorlat szempontjából. Ugyancsak nagy gyulladásgátló hatást és kis- fokú toxikusságot mutatnak a . N-(p-metilbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav, oc-[N-(p-klórbenzoil)-2,5-dimetil-3-indolil] -propionsav és 65 más hasonló vegyületek is. 35 60 5
