157818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására
157818 6 tartalmaznak valamilyen I- általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elviselhető sóját. Ezen készítmények előállítására a hatóanyagot pl. szilárd poralakú hordozóanyagokkal így laíktózzial, szaccharózzal, szarbittal, manniittal; keményítőfélesógekkel, így burgonyakemónyítővel, kukoricakeményítővel, vagy arnilopefetinineil, továbbá laminária-porral vagy citruspulp-porral; cellulózszárimazékóikkal vagy zselatinnal kombináljuk és adott esetben, simítószereket, így magnézium- vagy kalciumszteairátot vagy megfelelő molekulasúlyú polietMénglikolokat adunk hozzá és így tablettákat készítünk. A parenterale (különösen intramuszkuláris) alkalmazásra készült - ampullák előnyösen 5—10% koncentrációjú vizes oldat formájában, valamely hajtóanyag vízoldható sóját tartalmazzák, adott esetben alkalmas stabilizálószerefckel és pufferanyagokkal együtt. A következő előírás közelebbről megmagyarázza a tabletták előállítását: 100 000 kg N'-íö-cikílopriapil-S-Hmetoxi-é-piramidinil)-szulfanilamidot összekeverünk 13 000 kg szárított kukoricakeményítővei éo í 3 000 kg laktózzal. A kapott masszát 3000 fcg glicerinnel ée 5000 kg zselatinnal desztillált vízben keverjük és a masszát 20 percig gyúrjuk. Mihelyt a maszsza egyenletesen átnedvesedett, szitán át (25 csomó/cm2 ) granuláljuk és szárítjuk. A szárított granulátumot ismét megszitáljuk (60 csomó/cm2 ) és ezt követően 7500 kg burgonyakeményítőt, 7500 kg talkumot és 1000 kg magnéziumsztearátot keverünk hozzá 1 óra alatt. A kapott masszából 1 000 000 tablettát préselünk, ezek súlya egyenként 150 mg és mindegyik 100 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét bármilyen módon is korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 7,3 g N1 -(6-ciklopropil-5-metoxi-2-^metilitio-4--pirimidinil)-JSzulfanilamidot hozzáadunk 2,2 g nátFiumkarbonált 131 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet melegítjük, és az kb. 60°-nál oldatba megy át, ami után 35 g Raney-nikkelt adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 3 1/2 órán át HO^os fürdőn forraljuk. A szuszpenziót leszívaitjuk, és a szüredéket 6 n sósavvá] pH = 5—6 értékre megsavanyítjuk. Ekkor kiválik a nyers termék. Ezt vizes etanolból átkristályosítjük, ami után a kapott N^-iß-ciiklopropil-S-metoxi-4-piiiim:idiml)HSzulfanilam:id olvadáspontja 201—203°. A kiindulási anyagként szükséges N^ß-cüklopropiP5-métoxi-2-metiltio-4-pirimidinil)-szulfanitamidot a következőképpen állítjuk elő: a) 7,15 g nátriumot 145 ml száraz etanollal reagáltatunk és a kapott oldathoz hozzáadunk 39,5 g a-metoxi-/]~oxo-ciklopropánpropioinsay-etilészterrt és 28 g tiokarbamidot. Az elegyet 5 18 órán keresztül visszafölyatás közben forraljuk, mimellett az kezdetben oldat, később szuszpanzió formánjában van. Az oldószert vákuumban ledesztilláljUik, és a maradékot 75 ml meleg vízben oldjuk. A vizes oldatot 1 g aktív szénnel 10 felkeverjük, szűrjük és a szüredéket 6 n sósavval pH = 6 értékre beállítjuk. A megsavainyított szüredéket 1 órán keresztül jégfürdőben hűtjük és ezután leszivatjuk a nyers 6-cilklopropil-5-metoxi-2-merkapto-4-pirimidinolt. Az anyag 15 213—215°-on bomlás közben olvad. b) 2,14 g nátriumhidroxid 10 ml vízzel készített 70°-os oldatában feloldunk 10 g a) pont szerint előállított menkaptánt, majd hozzáadunk 20 20 mii etanolt és az elegyet 30°-ra lehűtjük. Keverés közben hozzácsepegitetümk 7,17 g metiljodidot. A reakcióaldatot 20 percig 50°-ra melegítjük majd 2 n sósavval pH = 5 értékre megsavanyítjuk. Ekkor sárgás csapadék válik ki, melyet jég-25 fürdőn történő 1 órás hűtés után leszűrünk és foszforpenitoxid felett szárítjuk. A nyers 6--cikl lopropiíl-5-nietoxi-2-metilt l io-4-pirimidinol 155—166°-on olvad. Etanolból ás kevés vízből történő átbristályosítás után az olvadáspont ?0 165—167°-ra emelkedik. c) 79 ml foszforoxikloridöt 6,48 g M,N-dimetilanilinnal keverünk és beleszórunk 11,3 g nyers 6-ciklopropil-5-metoxi-2-metiltio-4^pirimidinolt. 35 Az elegyet 110°-os fürdőn 1 1/2 órán keresztül hevítjük, és a kapott barna oldatot vákuumban .bepároljuk. Az olajos maradékot jégre öntjük és az emulziót éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatot egymásután jéghideg 5%-os nát-40 riumhidrogénkairbonát oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, ezután inátriumszulfát felett szárítjuk, az étert ledesztilláljuk és a kapott maradékot forró hexánnal háromszor digeráljuk. A hexán ledesztillálása után a nyers ola-45 Jos 6-cikloprnopl-5-metoxi-2-m:etiltio-4-(klór-'piirimidin marad vissza. d) 7,4 g 6-«iifclopropil-5-metoxi-2-metiltio-4-•klór-pirismidin 15,5 g szulfanilamid^nátrium, 53 50 nal dimetilszulfoxid és 7 ml dimetilformamidban oldott 0,78 g trimetilamin keverékét 42 órán keresztül 60—70° hőmérsékletű fürdőn keverjük. A kapott sötétbarna szuszpenziót 0,1 Torr nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben 55 oldjuk, az oldat pH-ját széndioxiddal 9-ve állítjuk be és 2 órán keresztül jéghűtés közben keverjük. Ezután a fel nem használt szulfanilamidot leszűrjük és a szüredéket 5 n sósavval pH = 5 értékre megsavanyítjuk. Egy óra múlva 60 a kivált nyers terméket leszűrjük és foszforpentoxid felett szárítjuk. A nyers terméket etanol^víz elegyből kristályosítjuk és így tiszta N1 -(6-ciklopropil^5^m'etoxi-2-metilt:iio-4-pirim.idinil) -szulfahilaimidot kapunk, melynek olvadáspontja 65 205—207°. 3
