157818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására
3 157818 4 szabadítására pl. savas közegben, így tömény sósávban vagy híg ímetenolos sósavban történő melegítéssel valósítható meg, de alkalikus körülmények között, pl. híg nátriumhidroxid-oldat segítségével 20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten is elvégezhető. Redukció útján aminocsoporttá átalakítható csoportként pl. a következők jöhetnek tekintetbe : nitro-gyök, benziloxi-karbonilamino-gyök, vagy pedig helyettesített azo-osoportok, mint pl. a fenilazo- vagy a p^imetilamino-fenilazo-gyök vagy valiaimely III. általános képletű vegyület azo-gyöke — e képletben Rí, R? , és R;>, az I. képletnél megadott jelentéssel rendelkezik. A nitrogyök redukálását aminocsoporttá pl. vassal, ecetsavban vagy sósavban valósíthatjuk meg. Alkalmas redukálószer a benziloxikarbanilamino-csoport résziére pl. a nátrium cseppfolyós ammóniában. Az azo-csoport reduktív hasítását* pl. vizes vagy etanolas közegben nátriumditionittel, továbbá cinkkel ecetsavban vagy sósavban vagy ón (II) kloriddal sósavban valósíthatjuk meg. Az említett redukálható csoportokat így pl. a nitrogyököt, továbbá a pirimidin-gyűrű 2-vagy 6-helyzetében lévő rövidszénláncú alkiltiocsoporttal egyidejűleg is redukálhatjuk. A II. általános képletű kiindulási anyagok első csoportját, melyekben az Rr helyettesítő ciiklopnopil-gyököt képvisel, pl. a következőképpen állíthatjuk elő: A /J-oxo-cikilopropánpropionsav-etilészter valamilyen a-alkil- vagy a-alkoxi-származékábó] indulunk ki, ezt etanolban tiokarbamiddal a 6--ciklopropil-2-merkapto-4-hiidroxi-pipimidin rövidszénláncú 5-alkil- illetve 5-alkoxi-szánnazékává alakítjuk át, ez metiljodiddal nátriumhidroxid^oldartfoan a megfelelő, 5-helyzetben helyettesített 6-ciklopropil-2-meti| ltio-4-ihid i rox!Í-pi,rÍ!midint eredményezi, ezt a vegyületet foszfosroxi-kilariddal N,N-dimetilianilin . jelenlétében a 6--ciklopropil^2-metiltio-4-klór-pirimidin-rövidszénláncú 5-alkil- illetve 5-alkoxi származékává alakítjuk át, melyet trtmetilamin jelenlétében dimetilszulfoxidban egy I.V. általános képletű vegyület nátriumsójával — e képletben X jeleníése a II. képlet szerinti — hidrogénklorid lehasadása közben kondenzálunk. A II. általános képletű kiindulási anyagok agy második csoportját, ahol Rí' ciklopropil^gyököt jetont, pl. ciklopropilkarboxamidinből kiindulva állítjuk elő. Ezt az aimidint pl. egy malonsav-diialkilészfer, így pl. malonsav-dimetilészter rövidszénláncú alfcil- vagy alfcoxi-«zámiazékával metanolban nátiriumrnatiMt jelenlétében a 2--ciklopropill-4,6^dihidroxi-pirimidin megfelelő rövidszénláncú 5-alkil- illetve 5Halkoxi-származékává alakítjuk át. A kapott dihidroxi-pirimidint pl. foszíoroxikloriddal N.N-dimetilanilin jelenlétében a megfelelő 4,6-ídiklór-piirimidinné alakíthatjuk át, amely egy mólekvivalens metántiol-nátriumsóval etanolban reagáltatva a 2--dklopropU-4^klór-6-rnetiltio-pirknidin rövidszénláncú 5^alkil- illetve 5-alkoxi-számiiazékát eredményezi. Ezt a 4-klár-pirimidinHszármazékot valamely IV. általános képletű vegyület nátrium-5 sójával kondenzáljuk éspedig analóg módon, mint a kiindulási anyagok első csoportjánál említett megfelelő közbenső termékeknél. Ezekkel a kiindulási anyagokkal analóg mó-10 don állíthatunk elő olyan II. általános képletű vegyületeket, melyekben az R|' vagy R2' helyettesítő etiltio-gyököt képvisel. A találmány szerinti eljárással előállított I. ál-15 talános képletű vegyületeket ezt követően kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal sóvá alakítjuk át. Ezeket a sókat pl- úgy állítjuk elő, hogy az I. általános képletű vegyületeket valamely bázis ekvivalens mennyiségével reagál-20 tatjuk valamilyen alkalmas vizes-Jszerves vagy. szerves oldószerben, így pl. metanolban, etanolban, éterben, kloroformban vagy metilénkloridban. 25 Gyógyszerként történő félhasználás céljából az I. általános képletű szabad vegyületek helyett ezeknek bázisokkal képzett sóit alkalmazhatjuk. Az olyan sók alkalmasak, melyeknek kationjai a szóbajöhető adagolás mellett saját fiziológiai ha-30 tással nem rendelkeznek. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé bigroszkóposak. Alkalmas sók pl. a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammó-35 níum-isók, valamint az etiliaminnal, diimetilaminnal, dietiliaminnal, trietilaminnal, etiiéndiaminnal, kolinnal, benziüjaminnial, dibenzilarninnial, piridinnel, piperidinnel, morfolinnal, N-etilpiperidinnel, amJnoetanoHal, dietiliamínoetanollal, 40 dietanolaminnal, trietanolaminnal és l-*(2-hidroxietil)-piperidinnel képezett sók. Az I. általános képletnek megfelelő új szulfanilamidszármazékok belső vagy külső használatra szolgáló gyógyszerkészítmények készítésére 45 és ezek pl. Gram-pozitív baktériumok, így stafilokokkuszdk, sztreptokakkuszak, pneumokok• kuszok valamint Gram-negatív baktériumok, így Salmonella typhi, Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae által okozott fertőzések kieze-50 lésére alkalmasak. Az új hatóanyagokat peforálisan vagy panenterálisisn alkalmazzuk. A napi adag a szabad bázisból vagy" annak gyógyszerészetileg elviselhető sójából 100 és 5000 mg között van felnőtt 55 betegek számára. Az adagolási egységek formájában készített alkalmas gyógyszerfoiranák, így a tabletták vagy az ampullák előnyösen 100-—700 mg-ot tartalmaznak valamely találmányunk szerinti hatóanyagból vagy ennek valamilyen 60 gyógyszerészetileg elviselhető sójából, továbbá egyéb gyógyszerformák, így pl. szirupok, kenőcsök vagy púderek alkalmazása is szóba jöhet. A paroirális alkalmazás céljából adagolási egységek formájában előállított készítmények ható-65 anyagként 60% és 90% közötti mennyiségben 2
