157796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan szubsztituált hidrazino-imidazolinok előállítására
157796 3 4 lajdonságaik vannak, elsősariban vérnyomáscsökkentő hatásúak, és eziáiit például a nagy vérnyomás különféle megjelenési alakjainak kezelésére alkalmazhatók. Különösen hatásos-5 nak bizonyultak a következő vegyületek: 2-[3,5--d:iklór-piridil-(i2)]-hidr!aziino-imidazDMn-(2), 2-[5--jklórpirid! il-(2)]jhidrazino~imidazolin-'(2), 2-[8--bróm-p:iiridil-(i2)]Hhidriazino-ii'mádazolin-(2), 2-[5--bróm-piirijmidiinil^(2)]-'hidir[aizino4midazolin-(2), 10 ftíalazinill-(4)-hidrazino-dmidazolin^(2), 2-[3-fklórpiridazinil-:(í6)]-hidirazinoj imidazoliin-(2); a találmány szerinti eljárással előállítható további vegyületek például: 2-piiridil-(2)-hidrazina-imidazolin-(2), 2-[í3-klórpiodil-(2)]-hidrazino-imid-15 azolin-(2), 2-[6-klór-piridil-<(2)]-hidrazino-in-LÍdazolin-(2), 2-piirim!Ídinil-(2)-hidrazino-imi idazolin-^(2), 2-kimoliI-(2)-hidr:azino-i'midázolin-(2), 2--[ 3-mebilikMioxaliniil-(2)] -hidraz:ino-imidazolin-(2), 2-l bienztiazolil-i(2)-hidrazino-imidazolinn(2), 2-[2-25 Hmetil-imida20-[l ,2J b]-piridaziiiniíl-((6)]^hidrazino-imidazolin-i(:2), 2-[5-fenil-1,2,4-tóazolil-(3)]-hidrazino-imidazoäin-(i2), 2H[5-p-toliH ,2,4-triazolil-(i3)]-ihidrazino-imddiazialin^(2), 2-[5,6-dimetil-l,2,-4-triazinil-(i3)]-hid(r1azino-JÍmi'dazolin-j(2), 2- [izo-25 kÍMolmil-(l)]-hidrazino-imidazolin-(2). Azonkívül egyesek, a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek közül, kitűnnek fájdalomcsillapító, kiválasztásgátló, váredényszűkítő vagy nyugtató ha-30 tásukkal, amikor is bizonyos körülmények között ezek a hatások lépnek előtérbe, és felülmúlják a vérnyomáscsökkentést. Az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik perorálisan vagy parenterálisan al-35 kaknazhatók. Peroiráliis alkalmazás esetén egyegy adag mennyisége 0,05—100, előnyösen 01,—50 mg. Az I általános képletű vegyületek, illetve- savaddiciós sóik más vérnyomáscsökkentő szerekkel, például benzotiadiazinokkal, 40 va gy lalkár rnás jellegű hatóanyagokkal, például görcsoldókkal vagy elmegyógyászati nyugtatókkal, együtt a szokásos igalénusi készítmények alakjában is alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszeralakiok például tabletták, kapszulák, 4S kúpok, oldatok és porok; ezek előállítására a rendszerint használt segédanyagok, kötő-, hordozó-, lazító- vagy csúsztatószarek, illetve depóhatást előidéző szerek használhatók. Ezeknek a készítményeknek az előállítása szokotit -0 módon, ismert módszerekkel történhet. Az alábbi példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban közöljük. 5» 1. példa: 2-[5-Klórpiridiíl-{2)]-hddrazino-imidazolin-(2)-hidroj odití (a eljárás) egyik sójának felhasználása esetén végtermékkénit a megfelelő iimidiazolin-sót kapjuk. A IV képletű kiindulási anyagok a J. Am. Obern. Soc. 72, 5343 (1950) található leírással analóg módon állíthatók elő. c) V általános képletű azo-vegyületet — ebben a képletben A a fenti jelentésű — naszcens hidrogénnel, előnyösen cink és tömény vagy hígított vizes sav, példáiul hangyasav vagy ecetsav segítségével vagy egy allkáliibórhidriddel redukálunk. Az V általános képletű azo-vegyületakat a megfelelő heterociklusosán szübsztituált nitrozo-vegyületifoől és 2-aim l inoi | midazoliniból, illetve a végtermékeknek a közölt eljárások során visszamaradó anyalúgja feldolgozása útján (amikor is az azo-vegyülatek a levegő oxidáló hatására keletkeznek) állíthatjuk elő. d) 2HHidrazinoimidazolin-(2)-t egy olyan A heterociklusos gyűrűrendszerrel 'reagáltatunk, amely a heteroatomok egyikéhez o- vagy p-helyzetben egy. szubsztitúcióra aflfcalmas maradékát, lelőnyösen halögénatamot tartalmaz. Ez a reakció a Houiben-Wieyl: „Methoden der organischen Chemie", 10/2. kötetben a hidrazin reakcióira összefoglalt adatokkal analóg módon, előnyösen poláris oldószerek, mint alkothatok vagy jégecet jelenlétében szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten zajlik le, az o-, illetve p^helyzetlben levő szubsizíituensek reakcióképességének megfelelően. A hidirazinoimidazolin-sók előállítása le van írva: J. Org. Cherci. 18, 779 (1953). e) VI általános képletű vegyületet — ebiben a képletben A a fenti jelentésű, Y és Z pedig azonos vagy különböző reakcióképes csoportokat, előnyösen amino-, alkilmerkiaipto- vagy allkoxi-csopoirtokat jelentenek — etiléndiaminnail vagy annak egyik sójával reagáltatunk. Lehetséges továbbá az ebben a reakcióban közbülső termékként (keletkező VII általános képletű vegyületet, amely az alább közölt reákcáóköirümények között ugyancsak ciiklizálódik, kiindulási anyagként felhasználni. A reakciót az Y és Z jelentésiétől függően vagy ineris szerves oldószerben, például éterben, benzolban vagy toluofliban, vagy poláris oldószerben, például alkoholban, a gyűrűzárás befejeztéig folytatjuk. A szükséges hőmérséklet az alkalmazott VI általános képletű kiindulási anyag reakciókészségétől függ. . Az I általános képletű hidrazinotaMiazolin-(2)-származékok ismert módszereik szerint átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Sóképzésre alkalmas savak például a sósav, hidrogémbiromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, oxiálsav, malonsav, borostyánkősiav, imaleinisav, fumársav, tejsav, iborkősav, citromsav, almasav, benzoéaav, fitálsav, faihéjsav, saalicilsav, aszkorbinsav, 8Hklórteofillin stb. Az I általános képletű vegyületeknek, valamint savaddiciós sóiknak értékes terápiás tu-7,1,6 g (0,05 mól) 2-, hidrazmo-5-MórpÍ!ridint (op. 127—128°) és 12,2 g (0,05 mól) 2-HmetiilmieHka:ptoi'midazoliin-(2)Jhidrojodidoit 50 rnl asmilalkoholban másfél óra hosszait visszafoLyaító 10 IS 25 25 30 35 40 45 50 55 60 2
