157795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-szidnonimin-származékok előállítására
5 157795 6 farmakológiai tulajdonságaik vannak. Ezek a vegyületek például a vérnyomást kis adagokban szokatlanul hosszú időre csökkentik, és hav tásosnak mutatkoznak a központi idegrendszerre. Azonkívül annak is mutatkoztak jelei, hogy a testzsírt mobilizálják. A gyógyászatban való felhasználásra az új vegyületek alkalmas savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti töltő- és hordozóanyagokkal, hígító-, kötő-, csúsztató-, sűrítő- vagy hígítószerekkel, oldószerekkel, illetve oldásközvetítőkkel vagy depo-hatást okozó szerékkel keverjük, hogy alkalmassá váljanak enterális vagy parenterális alkalmazásra. Kikészítési alakokként például tabletták, drazsék, pilulák, tokok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók jöhetnek számításba, amikor is az új hatóanyagokon kívül még tartósító- és stabilizálószereket, emulgátorokat, pufferanyagokat és egyéb gyógyhatású vegyületeket, például vízhajtókat is adunk a készítményekhez. A gyógyszerkészítmények általában 10—100 mg, előnyösen 20—50 mg hatóanyagot tartalmazzanak adagonként. Az alábbi példákban részletesen szemléltetjük az eljárás végrehajtását, anélkül, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 3-Piperidino-szidnonimin 95 g (0,95 mól) N-aminopiperidin és 100 ml víz keverékéhez 10°-on lassan keverés közben 80 ml tömény sósavat adunk, úgyhogy a pH érték közelítőleg 7 lesz. A keveréket jégfürdőben 5°-ra hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk 61,5 g (0,95 mól) káliumcianidnak 130 ml vízzel készült oldatát. A hőmérsékletet 10°-on tartjuk, és további 30 perc alatt 71,5 ml 40%-os formaldehid oldatot (0,95 mól) adunk hozzá. Ezután a keveréket 1 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 1 óra hosszat keverjük. A keveréket ismét 5°-ra hűtjük, és lassan 40 ml tömény sósavat, majd 69 g (1 mól) nátriumnitritnek 140 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az oldat pH-ját 40 ml tömény sósav lassú hozzáadásával a savanyú tartományban tartjuk. Az így keletkezett nitrozo-származékot kloroformmal extraháljuk; a nyers hozam 160 g. A nyersterméket részletekben keverés és hűtés közben hozzáadjuk 1 lit.er metanolos hidrogénkloridhoz. A keletkezett oldatot vákuumban 30°-on bepároljuk,, és a maradékot kovasavon kromatografáljuk. Ezután 20% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, és így 106,2 g (az elméleti 53%-a) 3-piperidino^szidnonimm-hidrokloridot különítünk el. A vegyület olvadáspontja metanol és éter elegyéből való kristályosítás után 162—163° (bomlik). 2. példa: 3-(l,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-2-il)-szidnonimin 5 9,2 g (0,05 mól) N-amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-nidrokloridot és 75 ml vizet jégfürdőben 5°-ra hűtünk. A keverékhez 15 perc alatt hozzáadjuk 3,5 g (0,05 mól) káliumcianidnak 7,0 ml vízzel készült oldatát. Ezután 15 perc 10 alatt hozzáadunk keverés közben 3,8 ml 40%-os formaldehid oldatot (0,05 mól), a keveréket 1 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 1 óra hosszat keverjük. Ezután a keveréket ismét 5°-ra hűtjük, és lg annyi 4n sósavat adunk hozzá, hogy a pH-értéke 2 legyen. Ezután 3,83 g (0,05 mól) nátriumnitritnek 7 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és az oldat pH-ját kb. 20 ml 2n sósav fokozatos hozzáadásával alacsony értéken tartjuk. 20 A keletkezett nitrozo-származékot kloroformmal extrahálva 11 g nyersterméket nyerünk. A nyersterméket részletekben keverés és hűtés köziben hozzáadjuk 120 ml metanolos hidrogén-25 kloridhoz, a kapott oldatot vákuumban 30° -on bepároljuk, és a maradékot kovasavon kromatografáljuk. Az elualást 10% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük; a hozam 6,55 g (az elméleti 52%-a) 3-(l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-szidnonimin-hidroklorid, metanol és éter elegyéből átkristályosítva 155° olvadásponttal (bomlik). 3. példa: 3-N-Metil-piperazino-szidnonimin 40 10 g (0,066 mól) l-amino-4-metilpiperazin-hidrokloridnak és 30 ml víznek jégfürdőn 5°-ra hűtött keverékéhez keverés közben hozzáadjuk 4,4 g (0,066 mól) káliumcianidnak 25 ml vízzel készült oldatát. 30 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 5 ml 40%-os formaldehid oldatot (0,066 mól), a keveréket 1 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk fölmelegedni, majd további 1 óra hosszat kever-, jük. Ezután a keveréket ismét 5°-ra hűtjük, és lassan 3,5 ml tömény sósavat, majd 4,6 g (0,06 0 mól) nátriumnitritnek 75 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldat pH-ját 3,5 ml tömény sósav fokozatos hozzáadásával alacsony értéken tartjuk. A nitrozo-vegyületet kloroformmal extraháljuk, és a kapott 13,8 g nyersterméket lassan hűtés közben hozzáadjuk 70 ml metanolos sósavhoz. A keletkezett 3-N-metil-piperazino-szidnonimin-hidroklorid magától kikristályosodik az oldatból. A kristályokat tartalmazó oldatot szá-^ razra pároljuk, és az anyagot etanolból átkristályosítjuk. A hozani 9,9 g (az elméletinek 59%Ha), a termék bomlás közben 187—188°-on 65 olvad. 3
