157794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szidnon-3-acetamido)-cefaloszporánsavak előállítására

157794 soroljuk az (I) képletű savak könnyen hidrolizáliható észtereit vagy amidjaiit, amelyek kémiai úton vagy enzimatifcus hidrolízissel a szabad savvá átalakíthatók. A „funkciós származék" megjelölésen a jelen 'találmány szempontjából olyan acilezőszerekiet értünk, amelyek a szakirodalomból jólismeritek, ezek közé tartoznak a megfelelő savanhidridek, beleértve a kevert anhidridefcet, faként pedig az erősebfo savaikból, mint rövidszénláncú alifás karbonsavmonoásziterekből, mint alfcil- és arilszuílíansavakbói, valamint egy jobban gátolt savból, mint pl. difenileeetsavból képzett, kevert anihiidrideket. A felsoroltakon kívül a savazidok vagy aktivált észterek vagy tioészterek (pl. p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tíofénol, tdosecetsav), sőt önmagukban a szabad savak 'is felihasználhatók, amely utóbbiakat úgy kapcsolunk a 7-aminacefaloszporánsavval, hogy a szabad savat először N,N'-dimietiliszénaaviniiniumkioriddal (v.o. 1008170 sz. angol szabadalom, Novak és Weichet szerzők közleménye, „Experientia" XXI/6 360, 1965) reagáltatunk. A szabad savak enzimek felhasználásával vagy N,N'-fcarhonildiiimidazoilal vagy N,NMkarbonilditriazoIlal (v. ö. 63/2684 számú délafráfeai szabadalom), vagy karbodiimides reagenssel [főként N.N'-diciklohexilíkarbodiimiddel, N,N'-diiziopropidkarfoödiimiddel vagy N-ciktahexiil-N'j(2-morf'Oliníiletil)-fcarbodiimiddel, v. ö. Sheeíhan és Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1965)] vagy alkimilamines reagenssel [v. ö. Buijle és E. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)] Vagy egy keténimines reagenssel [v. ö. C. L. Stevens és M. E. Mond, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)], vagy valamely izoxazóliumsó reagenssel [ív. ö. R. B. Woodward, R. A. Olofson lés H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (1961)] történő reagáltatáö után alkalmasak acilezeßre. Az anihidrid származékokkal ekvivalensként foghatók fel a megfelelő azoliid származékok is, vagyis a megfelelő savak olyan lamidjai, amelynek amidos niitragénatomja legalább két nitragénatomoit tartalmazó, öttagú kvázi-Haromás gyűrűs szuibsztituens, vagyis imidazol, pirazol, valamely triazol, benzimidazol, benzotriiazol és helyettesített származékai komponensét képezi. Az azoliid előállításéira általános módszerként megemlítjük azt a lehetőséget, amifcoris valamely karbonsavat, sztöchometrikus arányokban, szobahőmérsékleten N,N'nkai1bonildiiiimidazollal tetrahidrofurán, kloroform, dimetilformaimid vagy más hasonló iners oldószerekben reagáltatunk, amifcoris gyakorlatilag Ikvantitatív hozammal a megfelelő karbonsav imidazolid származéka képezhető, imiközben széndioxid és egy mól imidazol felszabadul. A d'ikarbonsavafcból diimidazoliidek képezhetők. A melléktermékként képződött imddazol a közegből kiválik és elkülöníthető, az imidazolid pedig izolálható, jóllehet utóbbi művelet nem okvetlenül szükséges. A találmány szerinti cefaloszpoirin-származák előállításánál a reakciók kivitelezésére, va-15 25 S0 lamint a képződött cefaloszporin izolálására alkalmazott módszerek a szakirodalomból jólismertek. (V. ö. 3 079 314, 3117 126 és 3129224 számú USA és 932 644, 957 570 és 959 054 számú angol szabadalmaik.) A fenti aeilezési műveletben használható, vízzel nem elegyedő, iniers szerves oldószerek szintén a szíafkirodalomíből ismeretesek. Példaként benzol, dietiléter, kloroform, metilizobutilfcaton, etilacetát, metilénklorid, széntetraklo-Ti) rid, toluol 'és klórbenzol említhetők. A legtöbb kémiai reakcióban a leírásban megadott . hőmérsékleti értékeknél magasabb vagy alacsonyabb érték is használható. A megadottaknál magasabb hőmérsékleti értékek hátránya azonban, hogy a mellékreakiciók lehetősége megnövekszik, ez pedig a hozamot csökkenti, míg a megadottnál jóval alacsonyabb hőmérsékleti értékeken a csökkent reakciósebesség következtében kisebb hozammal kell 20 számolni, vagy

a reakcióidők rendikívül meghosszabbodnak. Az optimális hőmérsékleti értékek 0 C° körül Vannak. Az aeilezési művelelt során felhasználható előnyös bázisok közül az alkáldfémfcarbonátokat, allkálif'ém'hidrogénfcarbonétolkat, piridint viagy valamely hidroxidot említünk. Példaként nátriumhidroxid, IkáMumhidroxid, kalciumhidroxid, alumíniumhidroxid, piridin, nátriumhidragénlkairbonát, fcáliumhidrogénlkarbonát, nátriiumkarbonát és fcáliumkaribonát sorolható fél. A niátriumhidroigénkarbonát vagy piridin felhasználásía különösen előnyös. A legnagyobb hozam elérése céljából a bázist célszerűen feleslegben, éspedig legalább kétszeres feleslegben alkalmazzuk. Külön magyarázatát nem igényel az sem, hogy az aeilezőszer és a 7^amilnocefaloszporánsav moláris arányai tág határok között változtathatók, vagy az egyik reakciókomponens fe-40 leSleglben alkalmazható.

A legnagyobb hozam elérése céljából azonban 1 mól 7-aminocefaloszporánsavra célszerűen körülbelül 1,0—2,0 mól, legelőnyösebben pedig 1,0—1,2 mól acilezőszert használunk. 45 A

szidnon néven ismert vegyületeket először Earl és Macíkmey szerzők [J. Chem. Soc. 7, 899—900 (1935)] szintetizálták. iSzámos szerző tanulmányozta a szidnonofc szintézisét és szerkezetét is (Baker és Ollis, Quarterly Reviews 50 (London) 15—29, January 1957; Stewart, Chem. Reviews, 64 (2), 129—147, April (1964). A szakíró dasiom alapján a szidnón-imolekula szerkezete a (III) általános képlettel (ahol R szubsztituens rövidszénláncú' alkilcsoport) szemléltet-55 hető. A találmány szerinti eljárás szempontjából lényeges szid.non-3-iaQilgyöik szerkezetét a (IV) képleten ábrázoljuk. A találmány szerinti eljárás során fciinduló-60 anyagként használt szidnon-3-ecetsavat

F. H. Stewart módszarévei [Chem. Ind (London) 1411, szeptember 2, 1961] állítjuk elő. A következőkben a találmány szerinti eljá-85 rássa-l előállított 7-(szidnon)-3-ía:cetamido-cefa-2