157781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazin-9-szulfoxid származékok előállítására
3 A találmány szerinti eljárás tehát azzal jellemezhető, hogy valamely (II) általános képletű dialkilaminoalkilfenotiazint — amely képletben Rí—R;j szubsztituensek és X jelentése a fentiekkel egyezik — savas közegben, mint pl. jégecetben vagy vizes ecetsavban sztöchiometrikus vagy feleslegben alkalmazott foszforsav vagy annak sói jelenlétében hidrogénperoxiddal 50 C° alatti hőmérsékleten oxidálunk. A találmány szerinti eljárás egyik célszerű kiviteli módja értelmében a fenotiazinbázisok vagy azok sói oxidációjánál oldószerként vizes foszforsavat használunk. A foszfátion kifejtett hatása, amellyel savas közegben a 9,9-dioxiddá végbemenő oxidációt teljes mértékben gátolni képes, semmiképpen nem volt előrevárható, mivel a fenotiazinok vagy fenotiazinbázisok savak, főként ásványi savak, mind sósav vagy kénsav jelenlétében végbemenő oxidációja általában 9,9-dioxidok képződéséhez vezet, és egyáltalában nem bizonyítható egyértelműen, hogy az ismert módszereknél a szintézis a 9-szulfoxid közbenső lépésen megy keresztül. Feltételezhető az, hogy a foszforsav főként foszforsav felesleg a fenotiazin gyűrűn azokat az oxidatív folyamatokat gátolja, amelyek a gyűrűs szerkezet gyökös állapotain keresztül alakulnak ki. Figyelemre méltó az is, hogy a találmány szerinti oxidációk, főként foszforsav felesleg jelenlétében, a fenotiazinoxidációknál tipikus elszíneződési jelenségek nélkül mennek végbe. Kifejezetten meglepőnek minősíthető az is, hogy az elszíneződés hiányában az oxidáció szulfoxid képződéséig simán végbemegy. A találmány szerinti eljárással fenotiazinbázisokból S-szulfoxidok irányított oxidáció segítségével egyszerű módszerrel és magas hozammal előállíthatók. A vegyületek vagy önmagában gyógyszerként alkalmazhatók, vagy közbenső termékként nyernek felhasználást. 1. példa 28.5 g (0,1 mól) 10-(2'-dimetüamino-2'-metiletil-l)-ferotiazint 300 ml jégecetben 12 g H3PO4 (84%-os) hozzátétel közben szobahőmérsékleten keverés közben feloldunk. Állandó vízhűtés mellett a reakcióelegyhez 30 ml 30%-os peroxidoldatot csepegtetünk. Emellett a reakciókeverék nem színeződik el. A reakcióelegyet végül 22 óra hosszat 40 C° belső hőmérsékleten keverjük. A peroxidfelesleg elbontása céljából a továbbra is színtelen oldatba 5 g aktívszenet viszünk be és 85 C° belső hőmérsékleten 2 óra hosszat a reakcióelegyet keverjük. Szűrés és jódkálium-keményítőpapírral való ellenőrzés után a szűrletet vákuumban eredeti térfogatának kb. y4 -ére bepároljuk, 250 ml vízzel felhígítjuk, jéghűtés közben koncentrált nátriumhidroxiddal a bázist felszabadítjuk, és toluollal extraháljuk. Az egyes 4 fázisokat elválasztjuk, a touolos fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. 19 g olajos bázist kapunk desztillációs maradékként, amely 180 ml acetonö ban tisztán feloldódik. Az oldathoz keverés és állandó vízhűtés közben 3 pH-érték eléréséig vízmentes sósavgázt adunk. Ily módon 12 g csaknem színtelen 9-oxo-10-(2'-dimetilamino-2'-metiletil-l')-fenotiazin-hidrogénkloridot kapunk, lb amelynek olvadáspontja 250—253 C°. A keletkezett 9-oxo-10-(2'-dimetilamino-2'-metiletil-l')-fenotiazint oly módon mutatjuk ki, hogy egy spatulahegynyi hidrokloridot 3 ml tője meny p.a. sósavban oldunk. Jellemző sötét-ibolyás-vörös színű oldatot kapunk. 2. példa 374 g (1 mól) 10-(2'-dimetilamino-2'-metiletil-l')-fenotiazin-oxalátot keverés közben 160 g 84'%-os foszforsav és 1 liter víz elegyében szobahőmérsékleten szuszpendálunk, majd a keverékhez állandó vízhűtés mellett lassan 300 ml 30%-os peroxidot adagolunk. Már 30 perc eltelte után az oxálsav oxidatív elbomlása a növekvő habzásból észrevehetővé válik. A reakcióelegyet 3 óra hosszat fokozatosan 20 C°, 30 C°, 40 C° közbenső hőmérsékleti fokozatokon keresztül 50 C°-ra felmelegítjük. 4 órás reakcióidő után a habképződés befejeződik, és színtelen átlátszó oldat képződik. További 18 óra eltelte után a színtelen oldatot a benne maradt peroxid elbontása céljából 100 g aktívszénnel kezeljük és 2 óra hosszat 85 C°-cn keverésben tartjuk. Szűrés és káliumjodidos keményítőpapírral történő ellenőrzés után a foszforsavas szűrletet hűtés közben koncentrált nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a kivált bázist toluolban felvesszük. A toluolos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd leszívatjuk és a toluolt vákuumban maradéktalanul ledesztilláljuk. 243 g=80,9% (a bevitt oxalátra számítva) kristályos, nyers 9-oxo-10--(2'-dimetilamino-2'-metiletil-l ')-f enotiazin marad vissza, amelynek olvadáspontja 110—113 C°, A bázis toluolból 1 : 2 arányban történő hígítás után átkristályosítható, így olvadáspontja 119,5— 121 C°-ra emelhető. Az előbbiekben kapott 243 g bázist 2400 ml acetonban feloldjuk és keverés, továbbá állandó vízhűtés közben vízmentes sósavgázzal 3 pH-értékre állítjuk be. Ily módon 262 g csaknem színtelen, jól kristályosítható 9-oxo-10--(2'-dimetilamino-2'-metiletil-l')-fenotiazin-hidrogénkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 252—254 C\ Hozam a bevitt nyersbázisra számítva 96,5%. 3. példa 60 284 g (1,0 mól) 10-(2'-dimetilamino-2'-metiletil-l')-fenotiazint keverés és folyóvizes hűtés közben 1 liter 160 g 84%-os foszforsavat tartalma-55 zó vizes oldatba beadagolunk. Sűrű fehér szusz_ 2
