157739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillásav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Pótszabadalom a 156.619 lajstromszámú törzsszabadalomhoz. Bejelentés napja: 1968. X. 11. (KO—2203) Hollandiai elsőbbsége: 1967. X. 11. (67.13 809) Közzététel napja: 1970. III. 05. Megjelent: 1971. I. 30. 157739 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/14 Feltaláló: Weissenburger Helmut Wilhelm Otto vegyész, Rijswijk, Hollandia Tulajdonos: Koninklijke Nederlandsche Gist- en Spiritusfabriek N". V., Delft, Hollandia Eljárás 6-amino-penicillánsav előállítására A 156 619 lajstromszámú törzsszabadalmunkban eljárást ismertettünk a 6-amino-penicillánsav előállítására. Az ott leírt eljárás szerint valamely penicillinben, pl. foenzilpenicillinben, vagy fenoximetil-penicillinben a karboxil-csoportot funkcionális származékká, pl. észterré, előnyösen szirilészterré alakítjuk, majd ennek az észternek az amidcsoportját egy imino-kötés létesítésére képes szerrel, pl. foszforpentakloriddal imidohalogenid-csoporttá alakítjuk át. Az így kapott imidoíhalogenidet azután valamely alkohollal reagáltatva iminoéterré alakítjuk, végül pedig az iminoéter kíméletes hidrolízise útján kapjuk a 6-amino-penicillánsavat. Leírtuk továbbá az említett törzsszabadalomban többek között azt is, hogy az eljárás jó hozama érdekében igen fontos a megfelelő reakcióhőmérséklet és a reakcióidő betartása. A savkloriddal, valamint az alkohollal való reagáltatást 0 C° körüli hőmérsékleten folytatjuk le; azután, a reakciósorozatnak az említett két műveletet követő lépései előtt a reakcióelegyet alacsonyabb, —10° és —30 C° között változó hőmérsékletre hűtjük le annak biztosítása céljából, hogy a reakcióelegy ne melegedjék fel túlságosan a következő reagálóanyag hozzáadásakor. A következő reakciókomponens hozzáadásának folyamán a hőmérséklet ismét 0 C° körülire emelkedik és a reakció ezen a hőmérsékleten 10 15 20 25 30 megy végbe. Ha így járunk el, akkor 52% körüli hozamokat érhetünk el. Azt találtuk, hogy ennél lényegesen magasabb, 90%-ot elérő, sőt ezt meg is haladó hozamokat érhetünk el, ha mindkét fentebb említett reakciólépést sokkal alacsonyabb, —20 C°-ot meg nem haladó, előnyösen —40° és —60° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő is igen fontos az optimális hozam elérése szempontjából, amint ez az alábbi példából és az azt követő táblázatból kitűnik. Példa: 30 g nyers G-penicillin-káliumsót (1565 NE/ mg) 125 ml diklórmetánban szuszpendálunk egy háromnyakú gömblombikban. A szuszpenzióhoz 8 ml dimetilklórszilánt és 21 ml N,N-dimetilanilint adunk élénk keverés közben; ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete kb. 30 C°-ig emelkedik. Az elegyet fél óra hosszat 25 C°-on tartjuk, majd kb. —52 C°-ra hűtjük le és 18 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A hőmérséklet ekkor ismét kissé emelkedik. Az elegyet két óra hoszszat —40 C° hőmérsékleten tartjuk, majd további hűtéssel a szándékolt reakcióhőmérsékletnél 20 C°-kal alacsonyabb hőfokra hűtjük le. Ezután egy percen belül 4 ml dimetilanilint és 125 ml n-butanolt adunk hozzá. 157739