157730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
157730 3 4 lehűtés után 10%-os szódaoldattal és vízzel mossuk, nátriuanszulfát felett szárítjuk és az oldószertől vákuumban megszabadítjuk. A kapott olajat finonrwakuumban Vigreux-oszlopon frak-3 ciönálvia 93—100 C°/0,07—0,1 Hgmm forráspontú N-meti; l-N-(2-klóretil)-ip-Hklér-anilint kapunk, n26 D = 1,587. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál Lewis'-savfcént pl. óntetrakloridat, alumíhiumkloridot, titántetrákloiridot, vas(III)klaridot, vagy bórtrifluoridot alkalmazhatunk. Az alumíniumtriklonid és az «nrtetraMorid különösen előnyösnek bizonyult. A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) fcépletű vegyületek részben újak. A (II) fcépletű vegyületeket valamely (IV) általános fcépletű anilin (mely 'képletben Rí és R3 jelentése a fent megadott) és (V) általános fcépletű vegyület (ahol X és Y jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom) reakciójával állíthatjuk elő. A (II) fcépletű vegyületéket —különösen az X helyén hidroxi-csoportot 'tartalmazó kiindulási anyagokat — oly módon is ^előállíthatjuk, hogy (IV) fcépletű vegyületeket etilénoxiddal reagáltatunk. Az ily módon kapott (II) fcépletű vegyületekben X jelentése hidroxi-csoport és adott esetben e vegyületéket X helyén hidroxi-csoporttól eltérő kilépő csoportot tartalmazó (II) képletű Vegyületekké alakíthatjuk. A kilépő csoport előnyösen halogénatom, arilszulfonil- vagy alkilszulfonil-csoport lehet. Az Xsszel jelölt kilépőcsoport hidroxi-csoport is tehet. Eljárásunk előnyös f oganatosítási módja szerint kilépő csoportként bróm- vagy fclóratomot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek izomrelaxáns, antikonvulzív és részben szedátív hatással rendelkeznék és így a gyógyászatiban alkalmazhatók. A. találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületekét vagy sóikat-a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagot tartalmazó készítményeik formájában használhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialfcilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményekét szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők ós/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálós'zereket, az ozmózis-nyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá más gyógyászatilag értékes 'anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban megadott hőmérsékleti éritékek C°-bian értendők. 1. példa. 141 g p4dór-N~metilHanilin, 140 g l-bróim-2--klór-etán és 200 ml toluol elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet Analitikai tisztaságú mintát úgy készítünk, hogy a termék kis mennyiségét feovasavgélen kromatografáljuk és tokos Csőben desztilláljuk, n2íi D = 1,5886. A fent ismertetett reakció toluol nélkül is elvégezhető. 2. példa. 6,8 g N-metil-N-(2-klóretil)-anilin és 4,12 g benzonítril elegyéhez 4,6 ml óntatrakloridot csepegtetünk. A részben megdermedő reakcióelegyet 2 órán át 110—120 C°-on melegítjük. A képződő vörös színű terméket 50 ml éterrel és 100 ml 2 n nátronlúggal hidrolizáljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g fcovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Eter/petroléterből történő átkristályosítás után 113—115 C°-on olvadó 2,3-dihidro-l-metil-S-fenil-lH-l^-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 20%. 3. példa. 4. példa. 4,2 g benzonítril, 8,2 g N-metil-N-(2-fclór-etil)-p-klór-aniliin ós 4,6 ml óntetraklorid elegyét 3 órán át 110—120 C°-on melegítjük. Lehűlés után a barnásvörös, megdermedt masszát 40 ml 30%os nátronlúggal és 50 ml éterrel hidrolizáljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és Beparoljuk. A kapott olajat kovasavgélen 2:1 arányú benzol/etilacetát oMószerrendszerrel kromatografáljuk. A kapott 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil~lH-l,4-benzodiazepin 95-—97 C°-on olvad. Kitermelés: 35%. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 40 45 50 65 g o-klór-benzonitrilhez és 62 g N-metil-N-(2-klóretil)-p-klór-anilinhez keverés -közben 55 ml óntetrakloridot csepegtetünk. Az elegyet 16 órán át 110—120 C°-on hevítjük. Lehűtés után a dermedő masszát 30%-os nátronlúggal és éterrel homogén elegy képződéséig hidrolizáljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 1 kg kovasavgélen 4:1 arányú benzol/etilaeetát oldószer-irendszerrel kromatografáljuk. Éter/hexánból történő átkrisitályosítás után 93—95 C°on olvadó 7-klór-2,3-dihidro-l^metil-5-(o-klár-fenili)-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 30%. S
