157730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
157730 5 6 5. példa. -7. példa. 20,4 g N-(2-klóretil)-N-metil-p-klór-anilin, 16 g l-ciianociktohex-l-én és 20 g alumíniumklorid elegyét nitrogénatmoszférábaii keverés közben 3 órán át 120—130 C°-on melegítjük. A reakcióterméket (keverés közben forró 200 ml benzol és 100 ml 30%-os nátronlúg eliegyéfoe öntjük. A benzolos fázist elválasztjuk és 2 n sósavval extraháljuk. A sósavas extraktot natronluggal meglúgosítjuk, majd éterrel kirázzuk. Az óteres extraktok bepárlása után visszamaradó olajat-.(20 g) 400 g kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Az egységes • frakciók metanol-víz elegyből történő kristályosítása után 84—86 C°-on olvadó 7^klór-5H(l-<dkk)hexen-.l-il)-2,3-idihidro-l-Hriietil-lH-4,4~benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 23% A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 142 g (lmől) N-metil-p-Jklór-ianilin, 100 ml metilénklorid és 14 g alumíniumklorid elegyébe 10—30 C°-on 7 óráig etilénoxid áramot vezetünk be. Az exoterm reakciót jegesvizes hűtéssel szabályozzuk. Az átalakulást vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. A íreakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, majd 2 n nátronlúggal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben forrón oldjuk és hexán hozzáadása után kristályosítjuk. A 70—72 C°-on olvadó tűik alakjában N^(2-hiidroXiietil)-N-metil-p^klóranilint kapunk. 93 g (0,5 mól) N-(2-ihidroxietil)-N->metil-p-1 klóc anilin 400' ml metilénikloriddal képezett oldatához lassan 103 g (0,5 mól) foszforpentakloridot adunk. Az elegy visszafolyási hőmérsékletig felmelegszik. Az elegyet az adagolás befejezése után egy órán át továbbkeverjük, majd jegesvízbe öntjük és jég hozzáadása közben tömény nátronlúggal meglúgosítjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszul-Mt, majd alumíniumoxid felett szárítjuk és bepároljuk. A. visszamaradó lila olajat finomvakuumban desztilláljuk. Sárga, 92—100 C° 0,1 Hgmm forráspontú olaj alakjában N-(2-tóóretil)-N-metil-p-klór^aniilkit kapunk, n24 o = 1,581. 6. példa. 15,1 g N-(2-hidroxietil)-N-mietil-anilin (az 5. példa 2. bekezdésében leírt eljárással analóg módon készített termék) és 15 g benzönitril 100 C°ra melegített elegyéhez keverés közben részletékben 26 g alumíniumklo'ridot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 16 órán át 150—160 C°-on melegítjük. A nyers reakcióterméket az 5. példa 1. bekezdésébein leírt módon nátranlúggal hidrolizáljuk és 400 g kovasavgélen 2:1 arányú bemzol/etilacetát oldószerrendszerrel kromatograf áljuk. Éter/hexánból történő kristályosítás után 113—115 C°-on olvadó 2,3-dihidro-l-«metil-5-f enil-lH>l ,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 28%. 20,4 g iN-(!2-klóretil)-N-metil-p-klór^-anilint, 19,2 g o-fluorbenzonitrilt és 20 g aiumíniumkloridot nitroigénatmoszférában 3 órán át 120—130 C°on keverünk. A reakcióelegyet vízre öntjük, tömény nátronlúggal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázis bepárlása Után kapott maradókot 400 g kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljük. Az egységes frakciókat kristályosítjuk. A kapott termék 12 g 7-klór-(2,3--diíhiidi ro-5-((o-fluor-<feni l l)-l-mjetil^ilH-l ) 4-benz)od l iazepin, o. p. 87—89 C°. Kitermelés 15%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok és savaddiciós sóik előállítására (mely képletben Rí jelentésié hidrogénatom, halogénatom vagy tirif luormetil-csoport; R2 jelentése fenil-, halogénhelyettesített fenil-, ciklohexil- vagy ciklohexenil^osopo>rt; R;j jelentése SBis szénatoimszámú alkil-gyök), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rt és R2 jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom) Lewis-sav jelenlétében valamely (III) általános képletű nitrillel (ahol R2 jelenítése a fent .megadott) reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként N-m'etil-N-(2-hidroxietil)-p4dór-anilint alkalmazunk. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosításíi módja, azzal jellemezve, hogy N-metil-N-(2--klóretil)-anilint benzonitrillel reagáltatunk. 8. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás fogan atosítáisi módja, azzal jellemezve, hogy N-metil-N-(2-klóretil)-p-klór-aniilin:t vagy N-metil-N-(2-fódroxietil)-p-klór-anilint o-klór-benzonitirillel reagáltatunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol Rj, R3 és X jelentése az 1. igénypontiban megadott) Lewis-sav jelenlétében (VIII) általános képletű nitrillel (mely képletben R2' jelentése ciklioalkil, vagy ciikloalkenil-csoport) reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Lewin^savkénit óntétrakloiridot vagy alumíniumkloiridot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként N-metil-N-<(2-klóretil)^ani4mít alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinlti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként N-metil-N-(2-klór-eitil)-{p-klóramlint alkialm ázunk. 3
