157728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroazepin-származékok előállítására
157728 6 szilárd, poralakú hordozóanyagokkal, így laktózzai, szaeebarózzal, szorbittafl, mamuttal; kemónyítőféleségekkel, így burgonyakeroényítővel, kukoricakeményítővel, vagy amilopéktinnel, továbbá iamiraária-poriral, vagy citruspulp-porral; eellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, és adott esetben csúsztatószerek, így magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával tablettáikat vagy drazsémagokát készítünk. Az utóbbiakat például tömény culkoroldattal, amely még arabgumit, tal'kumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamilyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat is adhatunk például a különböző hatoanyagmenynyiségek megjelölésére. További perorális gyógyszeradagolási egységek az összerakható kapszulák zselatinból, valamint a lágy zárt kapszulák zselatinból és valamilyen lágyítószerből, például glicerinből. Az összerakható kapcszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, például töltőanyagokkal, így 'kukoricakeményítővel és/vagy esúsztatószerékkel, így talkummal vagy magnéziumsztearéttal összekeverve, adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2 S20 5 ) vagy aszkorbinsavval együtt. A lágy kapszulák a haitóattiyagot előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony polietilénglikolofcban oldva vagy s'zuszpendálva tartalmazzák, mimellett ezekhez ugyancsak hozzáadhatunk stabilizátorokat. • Rektális alkalmazás céljából gyógyszeradagolási egységként például a kúpok jönnek tekintetbe, melyek a hatóanyagnak vagy alkalmas sójának valamilyen zsír alapanyaggal készült kombinációjából állnak. Szóbajöhetnek a zselatin végbélkapszulák is, melyek a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. A parenterális, elsősorban intramuszkuláris alkalmazásra szolgáló ampullák előnyösen 0,5—: 5% koncentrációjú vizes oldat formájában tartalmazzák a hatóanyag vízben oldható sóját, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt. A következő előiratok a tabletták és a drazsék előállítását közelebbről 'megmagyarázzák: a) 250 g 7-klór-2,3,4,5-<tetrahid:ro-lH-3-benzazepin-hidrolkk>ridot: Összekeverünk 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítovél, a keverékét 10 g satearinsiav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 160 g Ibuirgonyalkeirményítőt, 200 g tsalkumat, 2,50 g magnézdumszitearátoit és 32 g kollílioid szilíciumdioxidot. A keverékből 10 000 db .tablettát sajtolunk, ezek súlya egyenként 100 mg és a ihiatóanyagtartalmuk 25 mg. A tabletták kívánt esetben oíszitórovátkákkal lehetnek ellátva :a finomabbN adagolás céljából. b) 250 g 74dór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrökloridból, 175,90 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, melyet szárítás után 56,60 g kolloid sziiíciumdiox'iddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővél és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverünk és 10 000 drazsémagot sajtolunk belőle. Ezeket 502,28 g kristályos szaecharózból, 56g sellakból, 10 g arab gumiból, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 120 mg és azok drazsénként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. j0 A következő példáik leírják az I. általánoskópiletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítását. A hőmérsékleti adatok Celsius fokokban vannak megadva. i5 1. példa a) 389 g NHf(24ilóretil)-íenetdlamin]-hidroklo-, ridot finoman megporítunk, összekeverjük 470 g alumíniumJkloriddal és olaj fürdőn lassan keve-2o rés közben 180°-ra (ifürdőhőmérséklet) hevítjük, majd ezt követően 12 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az olvadékot körülbelül 100°-ra történő lehűtés után jégre öntjük. Az oldatot keverés közben 2000 ml tömény, vizes 25 nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és a csapadék feloldódása után éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát/káiiumkarbonát felett szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az étert elpárologtatjuk. A maradélkot vákuum,„ ban frakcionáljuk. A kapott 2,3,4,5-tetirahidro-lH^S-benzazepin forráspontja 65%/0,.l Torr (o. p. 10°); nD 20 = 1,565. Kit. 81%. A vegyület hidrokloridja 248—250°-on olvad. Az N^[(2-klór-etil)-fenetilamin]-hidroklorid ki„ indulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 745 g etiléniminhez és 9 g fém nátriumhoz keverés közben hozzácsepegtetünk 900 ml sztirolt; 100 ml-t gyorsan csepegtetünk hozzá, míg a maradék 800 ml-t olyan ütemben, hogy a re-40 akcióelegy hőmérséklete 40—45° legyen. A hozzácsepegtetés befejezése után az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A nem reagált nátriumot mechanikus úton eltávolítjuk és az etilénimin feleslegét csökkentett nyomáson 45 ledesztilláljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. Az így kapott l-feriil-2-(N-aziridinil)-etán forráspontja 48°/Ö,l Torr; nD20 = 1,5205. c) 500 ml metanolt keverés és jégfürdővel történő hűtés közben hidrogénklorid-gázzal teli— 50 tünk. Ehhez 10—15° hőmérsékleten hozzáesepegtetünk 100 g l-fenil-2-(NJaziridinil)-etánt 100 ml metanolban oldva. Az oldatot ezt követően szárazra pároljuk és a imiaradékot szárítószékrényben szárítjuk. A kapott N-[(2-klóretil)-fen-55 etilamin]-hidroklorid olvadáspontja 188—190°, etanol-jégecet elegyből átkristályosítva. 2. példa 60 a) 234 g N-[(2-klóretil)-ibéta-metdl-fenetilamiin)-hidrokloridot 200 g alumíniumkloriddal 15 órán keresztül 170°-ra hevítünk. A reakcióelegyet forrón jégre öntjük és 2000 ml 30'%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Barna olaj 65 válik ki. Az alkalikus oldatot többször éterrel 3
