157706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-karboxamido-kinoxalin-di-N-oxidok és baktericid készítmények előállítására
3 157706 4 13,6 g (0,1 mól) benzofuroxánt felszuszpendálunk 150 ml etanolban, majd a szuszpenziót 6,6 g (0,1 mól) malonsavdinitrillel elegyítjük. Az elegyhez ezután 8,5 g (0,1 mól) piperidint csepegtetünk. A felszuszpendált benzolfuroxán oldatba megy, s a reakciókeverék hőmérséklete az adagolás sebességétől függően 30—70 C°-ig emelkedik. 3 óra után az elegyet kb. + 5 C°-ra hűtjük le. A kivált anyagot leszívatva vörös kristályok formájában 13 g (2-amino-3-ciano-kinoxalin-di-N-oxidot kapunk). (Az elméleti termelés 64,3%-Ja.) Op (bomlással): 221—23 C° (Dimetilformamidból). Ha a reakciót dimetilformamidban valósítjuk meg, akkor a termelés az elméleti érték 86%-ra emelekedik. A többi kiindulási vegyületet hasonlóképp állíthatjuk elő. Az 1. példával megegyező módon az alábbi táblázatban feltűntetett vegyületeket állítottuk elő: Vegyület Szín Bomlásponl Termelés II sárgásvörös 226—28 C° 91,7% III sötétvörös 246 C° 93,4% IV sötétvörös 246—47 C° 94,4% Az új 2-amino-3-karboxiamido-kinoxalin-di-N-oxidokat úgy is előállíthatjuk, hogy az Vb általános képletű kinoxalinokat — amely képletben R jelentése megegyezik a fent megadottakkal — elszappanosítjuk, majd hidrogénperoxiddal 'és/vagy valamely persavval reagáltatjuk, vagy pedig a fenti vegyületet először oxidáljuk és azután szappanosítjuk el. Az N-oxid oxigénatomjának a szóbanforgó kinoxalinokba történő bevitelére önmagukban ismeretes módszereket alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket kemoterapeutikumokként alkalmazhatjuk. Mint már az előbbiekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek kemoterápiailag aktívak. A vegyületek kemoterápiái hatását in vitro, továbbá akut bakteriális infekció esetében állatkísérletekkel vizsgáltuk (oralis és szubkután adagolás mellett). A vegyületek mind az in vitro, mind az állatkísérletek szerint rendkívül jó antibakteriális hatással rendelkeznek. A hatásterület mind gramnegatív, mind pedig grampozitív baktériumokra kiterjed. A vegyületeket mind orálisan, mind pedig a parenterálisan alkalmazhatjuk. Általában a 25— 500, célszerűen a 2ó—150 mg/kg-nyi mennyiség napi adagolása előnyös a hatásos eredmény biztosítására. Szükségessé válhat azonban, hogy ettől a mennyiségtől a kísérleti állat testsúlya vagy az aUkalimazás módja szerint 'eltérjüník, de eltérést idézhet elő a kísérleti állat faja, s az állat egyéni viselkedése a farmakonnal kapcsolatban, továbbá a farmakon kiszerelésének formája és az adagolás időpontja, ill. az adagolási időiköz. így néhány esetben előfordulhat, hogy az emlí-5 tett minimális adagnál kisebb farmakonmennyiség is elegendő, néhány esetben pedig a maximális mennyiségnél több anyagot kell alkalmaznunk. Abban az esetben, ha nagyobb anyagmennyiséget alkalmazunk, ajánlatos, hogy a 10 farmakont több dózisban vigyük be a szervezetbe. Ha az anyagot emberen alkalmazzuk, észszerű kb. egyenlő nagyságú dózisokat használni. A kemoterapeutikumokat önmagukban vagy 15 valamely gyógyszerészetil eg összeférhető hordozóanyaggal együtt alkalmazhatjuk. Különböző, közömbös hordozóanyaggal képzett kombinációként tabletták, kapszulák, porok, permetek, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixir, sziru-20 pok és hasonlók jönnek számításba. A hordozóanyag lehet valamely szilárd hígító- vagy töltőanyag, valamely steril vizes közeg, vagy nem toxikus szerves oldószer, stb. Az orális adagolásra szánt tabletták és egyéb készítmények természe-25 tesen édesítőanyagokat és hasonló anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati hatóanyag az említett eseteikben 0,5—90 súlyszázalékban van jelen az elegyben, olyan mennyiségben, hogy a fenti dózisokat biztosítani tudjuk. 30 Szájon keresztüli adagolás esetén a tabletták a különböző adalékanyagok mellett természetesen különféle más anyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátót, kalciumkarbonátot, di-35 kalciumfoszfátot. Adalékanyagként keményítő, célszerűen burgonyakeményítő, továbbá különböző kötőanyagok jönnek számításba, így polivinil-pirrolidon, zselatin és hasonlók. Síkosítóanyagként magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-4Q szulfátot, a tablettázáshoz talkumct alkalmazhatunk. Ha a farmakont orális adagolásra szánt vizes szuszpenziókban és/vagy elixirben alkalmazzuk, akkor a készítmény a hatóanyagon^ kívül még különböző ízjavítókat, színezőanyago• 5 kat, elmulgeáló és/vagy szuszpendálószereket tartalmazhat; alkalmazhatnak továbbá hígítószereket, így vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint és hasonló vegyületeket, ill. ezek kombinációját. Parenterális alkalmazáshoz a hatóanyagokból 50 szezám- vagy földimogyoró-olajban, esetleg vizes propilénglíkolban vagy N,N-dimetilformamidban készíthetünk oldatokat vagy szuszpenziókat. Az így készült oldatokat szükség esetén a megfelelő mennyiségű só vagy glukóz hozzáadá„ sával izoitóniásra állíthatj ulk be. Az előállított oldat különösen intramuszkuláris és intraperitoneáMs injektálásra alkalmas. Az ilyen steril kiszerelési formák készítése ismert módon történhet. 60 Az alábbi összefoglalás néhány ismertetett vegyület hatását világítja meg. Az állatkísérletek során — melyeket intraperitoneális úton fertőzött fehéregerefckel hajtottunk végre — az állatokat az alábbi dózisokkal kezeltük szubkután 65 vagy orális úton.
