157691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzociklo-heptadién-származékok előállítására
157691 képletben R ia fenti jelentésű — való reakciójában állíthatók elő. Előnyösen inars szerves oldószerben, például egy aramás szénhidrogénben az oldószer forráspontján dolgozhatunk, kondenzálószerként a IV általános képlatű piperiazin feleslegét alkalmazva. Az I . általános képlétű új termékek adott esetiben fizikai módszerekkel (például desztillál cióval, kristályosítással, kromatografálással) vagy kémiai úton (sóképzéssél, annak kikristályosításával, majd lúgos közegben való elbontásával) tisztíthatók. Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, laz egyetlen követelmény az, hogy a só jól definiált legyen, és könnyen kristályosodjék. A találmány szerint készült új termékek saviakkal átalakíthatók addíciós sóikká, és átalakíthatók kvatemer ammóniumsóikká. Addiciós sóik előállítására az új vegyületeket alkalmas oldószerekben savakkal reagáltatjuk; oldószerekként például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott szénhidrogéneket használunk. A képződött só, oldatának esetleges konceinltrálása után, kicsapódik, és szűréssel vagy dakantálással elválasztható. Kvaterner ammóniumsák előáMíításéra az új vegyületéket adott esettben egy szerves oldószerben szobahőmérsékleten vagy gyorsabban enyhe melegítés haitására észterékkel reagáltatjuk. A találmány szerinti új vegyületek, valamint addiciós sóik és kvatemer ammóniumsóik értékes fanmiakodinamiikai tulajdon&ágokkal rendelkeznek, nevezetesen igen hatásos neuroleptikumok, csillapítók, nappali nyugtatók, fájdalomcsillapítók, hányáscsillaipítók, depresszió' elleni szerek és antiszeirotondkumok. Különösen figyélemneimélták azok az I általános toépleftű vegyületeik, amelyek képletében X klórátamot és R metil- vagy benzdlesoportot képvisel. A szokásos próbákban a találmány szerinti termékek neuroleptikuis hatást gyakoroilnak patkányokra 5 és 100 mg/kg testsúly perorális adagokban és csillapító és nappali nyugtató hattest egerekre 1—50 mg/kg peronális adagokban. Fájdalomcsillapító hatásúnak bizonyultak egereikre 1 és 50 mg/kg perorális adagokban. Hányáscsillapító hatást mutatták kutyára perorálisan 0,01—5 mg/lkg adagokban. Depresszió elleni hatást gyakoroltak patkányra perorálisan 10—100 mg/kg adagokban. Anttiszertíbonin hatásúak voltaik tengeri malacra 0,001—0,5 -mg/kg perorális adagokban. Az új vegyületek gyógyszerként ailkalmazha-Mk akár bázis, aikár addíciós só vagy kva terrier ammóniumsó alakjában, ha ezek gyógyászatilag elfogadhaltók, azaz az .alkalmazott adagokban nem toxikusak. Gyógyászatilag elfogadható addiciós sókként megemlíthetjük szervetlen savak sóit (például hidrokloridok, szulfátok, nitrátok,' fosiztfáltok) vagy szerves savak sóit {például aoatátok, pro-5 pionátok, szufccinátdkj benzoátok, fumarátok, maleátofc, tartanaitok, teofillnaoatáitok, szalicilátók, fenolftalinátok, metilén-bisz^-oxinaftoátdk) és a megfeleílő szubsztitúciós származékok sóit. 10 Kvatemer ammóniumscfcként megemlíthetjük szervetlen vagy szerves észterek származékait, mint a klór-, bróm- vagy jódmetilátok, -etilátok, -alMátok vagy ^benzilátok, a metil-15 vagy etilszudfáJtok, a benzolszulfonátok vagy e vegyületek szubsztitúciós származékait. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását annak korlátozása nél-20 kül. A példákban említett termékek elnevezése a következő képletéken állapul: 25 20 X halogénatornot jelent. S5 1. példa: 11,3 g 2-klór-10-oxo-ll-(4-metil-pipienazino)-dibenzoi[a,d]ciklohaptadiénnek 200 ml metanollal készült oldatát 1,8 g fcáüiumibórhidridnek 55 40 ml desztillált vízzel készült oldatával kezeljük. 25 C°-on való 17 órai keverés után a metanol zömét 20 torr nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük 150 ml desztillált vízben, és a szuszpendáSlit terméket 2 ízben összesen 45 310 ml metillénkloriddal extraháljjulk. Az egyesített szerves oldatokat 3. ízben összesen 250 iml jéghideg vizes n ímetiánszulfonsiav-oldattal exitraháljuk. Az' egyesíteltlt savas vizes oldatokat 90 ml 5 n nátronilúggall meglúgosíitjuk. A 50 kivált olajat 3 íziben összesen 300 ml metilénkloriddal extralháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 3 ízben összesen 120 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulifát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott miara-55 dékot 120 ml foirráslban levő iaoetonitrillben oldjuk. 3 órai 3 C°-on való állás után a káváit kristályokat kicentrifugáljuk, 2 ízben összesen 10 ml jéghideg aoetonitrililel mossuk, majd 20 torr nyomás alatt megszárítjuk. 7,1 g 2-klór-6„ -10-hidroxi-l l-(4-metilpiperazmo)-difoénzo[a,d]ciikloheptadiénlt kapunk 184 C° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 2-klór-10--oxo-ll-^-métilHpiipenazinoJ-dibenzofajdJcikki-65 heptadiént a következőiképpen állítjuík elő:
