157671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo(2,1-b)-tiazol rezolválására
19 157671 20 A képződő kristályokat szobahőmérsékleten szűrjük, vízzel mossuk, a bázist nátriumhidroxiddal felszabadítjuk és metilénfclariddal extraháljuk. Ily módon 0,66 g tetramisole-izomert (bázis) kapunk, kitermelés: az elméleti érték 81%-a. A bázis (op.: 56 C°) 3%-os kloroformos oldatának optikai forgiaitóképessége +63°, ami 88% D-tetramisole-bázis és 12% L-tetramisolebázis keverékének felel meg. •• 17. példa: E példában az L-tetramisole-diasztereomer sójának kristályosítását ismertetjük oly módon, hogy D.L-tetramisole-Jhidrdklorid oldatához lassan mononátrium-N^p^taluolszulfonil-L(+)-glutamát oldaltat adunk. 77 kg D,Lj tatramisolenhidroklorid 363 liter vízzel képezett oldatát 40 C°-on keverjük. A tatramisole-oldatot tartalmazó tartályba lassan 51,8 kg mononátrium-N-p-toluolszulfonil-L(+)^glutamát és 272 ültiar víz 4 pH-jú oldatát szívatjuk be (a beadagolás teljes időtartama 50 perc). Az oldat pH-ját állandóan ellenőrizzük és kevés tömény sósav időnkénti hozzáadásával 4,0 értéken tartjuk. A beadagolás befejezése után a tartály tartalmát 20 C°~ra hűtjük és szűrjük. Finom, azonban könnyen szűrhető kristályokat kapunk. A szárított I^tiétramisole-N-p^toluolszulfonil-L(+)-glűtamát súlya 71 kg, optikai tisztasága 88%. A glutamát^sóból izolált tetramisole-bázis fajlagos forgaitáképessége (a)20 D =—84° (c = 10 kloroform). 18. példa: E példában az L^tetramisole diasztereoizomer sójának szobahőmérsékleten végrehajtott kicsapását ismertetjük. 77 kg D,L-tetramisole-hidroklorid 363 liter vízzel képezett oldatát 55,4 kg dmátrium-N-p-toluolszulfonil-L(+)-glutamát és 272 liter víz oldatával elegyítjük. Az átlátszó oldat pH-ja 7,5 (20 C°-on). Az oldathoz keverés közben lassan (50 perc alatt) 16,8 liter tömény sósavait adunk és a pH-t 4,0 értékre állítjuk be. 4.08 liter sav hozzáadása után a kristályosodás megkezdődik. Az elegy hőmérséklete 2,7 C°-al emelkedik. Finom, könnyen szűrhető és mosható kristályokat kapunk. Kitermelés: az elméleti' érték 89%-a, az L-tetramisole-N-p-toluolszulfoinil-L(+)-glutamát termék optikai tisztasága 98,9%. 19. példa: 62,5 g D,L-tetramisole-bázist 250 ml vízben szuszpendálunk és a pH^t 11 n sósavval 3 értékre állítjuk be; a bázist ily módon hidrofcloriddá alakítjuk. Az oldat hőmérsékletét 50 C°-ra emeljük és 3,1 g szenet adunk hozzá. Az oldat pH-ját 18,8 n nátriumhidroxid-oldattal úgy szabályozzuk, hogy az oldat mintájának pH-ja 20^szoros hígítás után 6,5—7 l-egyen. Az elegyet 50 C°-on 2 órán át keverjük, a szenet szűréssel eltávolítjuk és az átlátszó öl-5 datot 80 C°-on N-p-tdluols!Zulfonil-L(+)-glutaminsav-mononátriumsó oldatához adjuk. A mononátriumsó oldatát oly módon készítjük. hogy N-p-toluolszulfanil-L(+)-.gluta(minsav mono- -és dinátriumsói keverékének (ez 45,0 g N-10 -p-toluolszulfonil-L(-f-)-glutaminsavniak felel meg) 197 ml térfogatú oldatát 100 ml vízzel hígítjuk és a pH-t 11 n sósavval 4,0 értékre állítjuk be. Az elegy hőmérsékletét 80 C°Mra emeljük és az átlátszó aidaltot lassan 20 C°-^r;a 15 hagyjuk lehűlni. A kristályos anyagot szűrjük és 80 ml vízzel mossuk. A kapott 72,9 g (91%) L(—)nbatramisole-N-p-tdluolszulfioniil-L(+)-glutamat-mjonohidratot 100 20 ml vízben szuszpendáljuk, 18,8 n nátniumhidroxid-oldattal 10—11 pH-értékre beállítjuk és az -elegyet 150 ml toluollal extraháljuk. Az újra felhasználható dinátrium-N-tp^toluolszuMonil-L(+)^gli utamátot tartalmazó vizes réteget elvá-25 liasztjúk. Az L-tetramisole-báaisit tartalmazó toluolos réteget 5 órán át 3 g szénnel és 4,5 g vízmentes nátriumszulfáttal keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűr léthez 8 imil izopropanolt adunk, majd a pHnt 20 súly/súly %-os izopro-30 panolos sósav hozzácsepegtetésével 1—2 értékre állítjuk be. Az L-(—)^tetramisole-hidroíkloridot szűrjük, majd 40 ml toluollal és 2 x 30 ml acetonnal mossuk. A kapott termék súlya 3.1,4 g (85,6%), op.: 226—2,29 C° (a) = —125,4° 35 (c = 4 víz )A szűrlet az L(—^)-tetramisole-N-p-toluolszulfonil-L{+)~glutamát eltávolítása után D(+)-tetramisole-hidrokloridot tartalmaz, melyhez a 40 D(+)-t3tramisole-bázis izolálása céljából 150 g jeget, majd 10—11 pH eléréséig lassan 18,8 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A D(+)-tetrarniisole-bázist szűrjük -és 50 iml vízzel mossuk. A termék fluid-ágyon történő szárítás Után .K racemizálásra alkalmas. 20. példa: A példáiban a rezolváló savként felhasznált N-p-toluolszulfon!Íl-L(+)-glutaminsav kis moláris feleslegének (4,7%) hatását mutatjuk be. 15,0 g (0,0623 mól) D,L-tetramisole-hidroklorid 123 ml vízzel képezett oldatához 9,83 g 55 (0,0326 mól) N-p-toluolszulfon!Íl-L(+)-glutaminsavat adunk. Az oldatot 90 C°-ra melegítjük, majd 3.2,4 ml 1,01 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A lehűtéskor kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 15,20 g L-60 ^tetramisole-N-p^toluolszulfonil-L(+)-glutaniát^monohidrátot (0,0290 mól) kapunk, .kitermelés: az elméleti érték 93,l%^a. A sót vízben szuszpendáljuk, 40 súly/tf%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénklorid-65 dal extraháljuk. Az extraktot vízmentes nát-10
