157671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo(2,1-b)-tiazol rezolválására
157671 kinthető. A D,L-tetramisole bonyolult molekula, melynek szintézise nehéz és 'költséges. Amennyiben tehát a D-izomer elválasztása és D,L-raoemáttá történő racemizálása lehetsiéges, ez a kívánt L-izomer brutto kitermelését növeli. Amennyiben továbbá a rezolválás és racemizálás költségéi a racemát-szintézis ráfordításainál kisebbek, úgy ekvivalens gyógyászati dózisra számítva a L4zomer olcsóbban állatható elő, mint a D,L-raoemát. A D-iizomer L-izamerré történő átalakításához való felhasználhat óságának tehát fontos előfeltétele a D,L-raeemát viszonylag egyszerű rezolválása. Az 1967. december 1-én publikussé vált 699 349 számú belga szabadalom szerint a rezolválást kloroformos közegben d^kiámfor-lO-szűifonsawal hajtják végre. Az alkalmazott rezolválószer nieglebetősien költséges. Az eljárás hátránya, hogy a felhasznált szerves oldószer maglehetősen költséges ós a szerves oldószeres közeg alkalmazása, valamint az oldószer esetleges regenerálásakor fellépő veszteségek a módszert gazdaságossági szempontból kedvezőtlenné teszik. Ismereteink szerint tétramisole-izoinereket a racemát rezolválásával vizes közegben — különösen vízben — még sohasem készítették. Az egyszerű és olcsó rezolválási eljárás kidolgozására irányuló kísérletek rnindezideig eredménytelenek maradtak, minthogy a szokásos írezolválósavak nem képeznek ,az egyik tetramisole izomerrel a rnásdk antipódHizomer megfelelő sójánál a hatékony elválasztást lehetővé tevő mértékben kevésbé oldható sót, mely az alkalmazott közegből legyúttal kristályosítható. Találmányunk egyik célkitűzése a tetramisole optikai izoniierjei ajezolválására, éspedig különösen az L-izomer jó kitermeléssel ós nagy tisztaságban egyetlen kristályosítási lépésben történő elválasztására vonatkozó eljárás kidolgozása. Találmányunk 'másik célkitűzése a gyenge oldhatóságú tetinamisoleHizomar só kristályosításánál víz. alkalmazása közegként. Találmányunk további célkitűzése hatékony összefüggő eljárás kidolgozása a tetramisole-izomsrck rezolválására és tisztítására, valamint a rezolváló-aav hatékony visszanyerésére. Találmányunk célkitűzése ezenkívül Dntetramisole olcsó közbenső termékként való előállítása a L-tetrarnisole-lá történő, legalábbis részleges átalakításhoz. Azt találtuk, hogy az L-teliramisole vizes oldatokból, — különösen vízből — bizonyos karbonsavak felhasználásával egy lépésben 65—90 súly%-ban, vagy ennél is magasabb kitermeléssel igen tiszta állapotban, 99%-os, vagy nagyobb tisztaságban leválasztható. Találmányunk tárgya eljárás a tetraimisoile optikailag aktív D- és L-izomerjeinek szétválasztására a D,L-tetraimisole raoemátból, azzal jellemezve, hogy a iraoemát, vagy vízoldható származéka túlnyomórészt vizes közeggel képezett oldatához rezolválo ágensként Valamely karbonsav vagy vízoldható származéka optikailag aktív izomerjót adjuk, mimelfett a sav molekulasúlya 250-ínél nagyobb és a rezolválo ágens az egyik tetramisole izomernél sót képez, 5 melynek oldákohysága a vizes közegben lényegesen kisebb a másik tótaamisole-izomer megfelelő sója oldhatóságánál., és mimellett a. raeemát az oldatban olyan koncentrációban van jelen, hogy a kisebb oldhatóságú tatramisole-10 -izíomerHsó a vizes közegből lényegében a másik tetiramisole-izomi ór-j só kizárásával kristályosodik. A közeg szerves oldószert előnyösen nem tar-15 talmaz. Rezolválószerként olyan karbonsavakat alkalmazunk, melyeik az L- és D-tetramisole-lal olyan 'diasztereoizomer sókat képeznek, melyek oldhatóságának (súly) aránya 1 :4 értéknél kisebb. Különösen előnyösen alkalmazhatunk a 20 molekulasúlyt a kívánt nagyságra növelő bizonyos szubsztituenseket tartalmazó aminosavakat és sóikat, 'melyek a vizes közegben megfelelően oldódnak. A találmányunk szerinti eljárás előnyös foga-25 natosítasi módja szerint a D- és L-tetramisole-izomereket a D,L-tetramisoleracemátból oly módon választjuk szét, hogy a D,L-racemát, vagy vízoldható származéka vizes közeggel képezett oldatát rezolválo ágensként valamely 30 aminosav optikailag aktív izomerje vízoldható származékával kezeljük, mely rezerváló ágens vízoldhatósága legalább 3 rész/100 súlyrész víz, molekulasúlya 250-nél nagyobb, és RX-képlötű szubsztituenst tartalmaz, (mely képletben R je-35 lentése adott esetben helyettesített szénhidrogén-gyök és X jelentése az aminosav amino-csoportjához kapcsolódó stabil összekötő-csoport) és mely rezolválo ágens az egyik tetramisole optikai izomerrel diasztereoizomsr tetra-40 misolensót képez, melynek oldhatósága a vizes közegben legalább négyszer kisebb, mint a másik tetramisoleizomer megfelelő diasateireoizomer sójának aldékonysága, és ily módon a rosszabb oldhatóságú tatramisole-dzomer diaszte^-45 reoizomersót a vizes, közegből kicsapjuk. Eljárásunk különösein előnyös foganatosítási módja szeriint oly módon járunk el, hogy az L-tét:r,amisole képezi a rosszabbul oldódó dia-50 sztiereoizomer^sót. Az X összekötő-csoport előnyösen —S02~csaport. Rezorváló ágensként előnyösen pl. glutaminsavszármazéfcokat alkalmazhatunk. Eljárásunk 55 előnyös foganatosítási módja szerint ennek megfelelően a D- és L-tietramisole-;izomereíket a D,L-itetramisole-racemátból oly módon választjuk szét, hogy a D,Lj tetramiisole racemát, vagy vízoldható sója vizes közeggel képezett oldatát 250-nél nagyobb molekulasúlyú és az amino-csoporthoz kapcsolódó RX^szubsztituenst (ahol R jelentése hidrokarbil-gyök és X jelentése a fentiekben definiált összekötő-csoport) tartalmazó optikailag aktív L( + )-glutaminsav-szárma-65 zékkal kezeljük, mimellett a rezorválószert 60 2
