157671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo(2,1-b)-tiazol rezolválására

157671 5 6 olyan mennyiségben alkalmazzuk, mely az öszszes L-tstaiamdsolet diasztereoizamer-sóvá alakítja, majd a fenti sót kicsapjuk, mimellett a só lecsapása után az oldatban maradó L- és D-tefcramisolie izomerek súlyaránya 1 :8-nál kisebb. A D-tetramisole-só koncentrációját a vizes közegben olyan értéken tartjuk, hogy a só lényegében teljes mennyisége oldott állapotban maradjon. A fenti módszerrel az L-tetramiisole-Hdiaszterao-izomer-só lényegében tiszta, a D-tetramiisole-diasztereo-izO'mer-sót nem tartalmazó kristályait kapjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasználható helyettesített glutamin-savak aril-csoportként lelőnyösen pl. p-nitrofenil-, p-brómfenil-, p-fluarfenü-, fenil- ós p-tolil-csoportot tartalmazhatnák. Rezorváló N-arilszulfonil-glutamin sakként tehát előnyösen pl. N-<p^niitrobenzolszulfonil-D(—^glutaminsavat (A), N-p-nitrobenzo'lszulfonil-L(+)-glutaminsavai

t (B), N^p-brómbenzolszulfonil-D (—)-glutaminsavat (A), N-p-hrómbenzolszuIf ondl-L (+)-glutaminsavat (B), N-p-fluOirbenzolszulfonil-L(+)-glutaminsavat (A), N-p-f luorbenzolszulf onil-D (—)-gloitaminsavat (B), N-íbanzolszulfoml-L( + )-glutaminsavat (A), N4>enzolszulf onil-D (—;)-glutaminsavat (B), N-p-ítoluolszulfonil-L(+)^glu!taminsavat (A) és N-p-toluolszulf onil-D (—)-glutaminsavat (B) alkalmazhatunk. Az (A)-jelzésű savak az L-tetramisole-lal, míg a (B)-jelzésű savak a D-tetramisole-lal képeznek rosszabbul oldódó diasztereoizomersót. A benzolszulfonil-, N-p-íluorbenzolszulfonil-és különösen az fN-p-ítoluolszulfoniil-glutaminsavak előnyösek, minthogy a kereskedelemben könnyen beszerezhető L(+)-@lutaminsiavból deriválható izpmerjeik az L-lzomert csapják ki. Különösen előnyösnek bizonyultak az N-p-toluolszulfonil-glutaminsavak, melyeik a tetramisole-izomertt egyetlen lépésben közvetlenül 98%r-osnál tisztább formában választják le; legelőnyösebb rezorválÓHSav az N-p-toluolszulfonil-L(+)-,glutaminsav. Közegként •— mint már közöltük — előnyösen vizet alkalmazhatunk; a víz azonban vízoldhaitó oldószereket, vagy akár szerves szennyezéseket is tartalmazhat. Tekintettel arra, hogy az N^aril-szulfonil-glutaminsavafckal képezett D- ós L-4iatramisole-sók oldhatósága nagymértékben különböző és ezáltal a tetramisole^izomeréket egy lépésben igen hatékonyan 99,5%-ig terjedő tisztaságban el tudjuk választani, a fenti egylépéses rezolváló eljárásnál nincs szükség költséges szerves oldószerek alkalmazására — ez ugyanis az eljárást már nem javítja számottevő mértékben. A vizes anyalúg feldolgozásakor azonban felhasználhatunk szerves oldószereket, melyeket viszszakeringetéskor a vizes kristályosító közegbe bevihetünk. A találmányunk tárgyát képező, túlnyomórészt vizes közegben dolgozó eljárásnál tehát bizonyos esetekben célszerűségi okokból szerves oldószert is alkalmazhatunk éspedig legfeljebb 20%-os mennyiségben. A leíró részben és a példákban a D^tetramisole valamely optikailag aktív savszármazékkal [pl. L(+)-gliuta!mmsawal] a kevésbbé oldható L-Jtebraimisole^só képzése közben történő rezorválásával kapcsolatban közöltek a szakember számára értelemszerűen a megfelelő ellentétes rezorváló savszármazékizomer [jelen esetben D(—)-glütaminsav] alkalmazására is vonatkoznak, mikoris a D-tetaamisole képez kevésbé oldható sókat. A fentiekben felsorolt előnyös vegyüleiteket (N^p-fluorbenzol-szulf onil-,. Nnbenzolszulf onil- és N-ip-toluolszulif'Oiniil-glutaininsav-isók) felhaszmálá-15 sakor a gyengén oldódó diasztereoizamersók két azonos abszolút konfugurációjú (L,L vagy D,D) komponenst tartalmaznak, melyeik közül az . egyik optikailag balraforgató és a másik optikailag jobbraforgató; e definíció oly módon éir-20 tendő, hogy a kísérletet tetramisöle (esetében kloroformban és az N^arilszulf onil-glutaminsav esetében etilacetátban végeztük el. „Vízoldható" tetramisole-iraoemát-származé-2g kok alatt oly vegyületeket -értünk, melyekből 100 g vízben jelentős mennyiség, azaz legalább 5 g, előnyösen legalább 10 g oldódik. A tetra- _ misole-származékok előnyösen tetramisole-jsók, különösen erős savakkal és ásványi savakkal Q0 képezett sók lehetnek. Vízoldható tetramisole-r-acemát-származékként előnyösen D,L-tetramisole-ihidroikliO!iiidot alkalmazhatunk. További felhasználható vízoldható tetramisole-sők, pl. a szulfátok, bromidok és acetátok. A vízoldható N-narilszulfonil-D (—)vagy L( + )-glutaminsav-sók kationként pl. alkálifémkationakat tartalmazhatnak.. A szakember számára nyilvánvaló, hogy más vízoldhaitó sókat is alkalmazhatunk. 40 A rezolváló savat nem szükséges egybázisú sója formájában alkalmazni; kétbázisú savakat (pl. a már említett glutaminsavszármazékakait) kétbázisú sóik alakjában alkalmazhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a rezolváló-savat kétbázisú sója. alakjában adjuk a reakciÓTközeghez és a. pH-t miniden esetben sav (pl. ásványi sav), vagy bázis hozzáadásával a megfelelő értékre beállítjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint az antipódjától elválasztandó " tetramisole4zomer minden mólját 0,9—1,2 mól . rezolváló-sawal kezdjük és a pH-t 3,0—5,0, előnyösen 3,8—4,2 közötti értékre állítjuk be. Amennyiben rezolváló-savként N-p^toluolszulfonil-L(+)-gli

utaminsavat alkalmazunk, a kicsa-55 pásnál előnyösen, azonban nem feltétlenül szükségszerűen az L-tetramisolet és a rezolváló-isavat hozzávetőlegesen ekvimoláris arányban alkalmazzuk, a D,L4;etramisole hidrokloridban kifejezett koncentrációját legfeljebb 10 rész/100 rész 60 érteiknek választjuk meg, a pH-t 4,0+0,2 értéken tartjuk, a reakcióelegyet 70—90 C°-ra melegítjük, majd keverés közben 20 C°-ra hűtjük. Amennyiben az elegyet annyira lehűtjük, 65 hogy a vizes közeg a D-tetramisole-sóra, illetve 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3