157665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
13 157665 14 diatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és 10%-os szóda-öldat között megosztjuk. A metilénkloridos fázist mossuk, szárítjuk, bepáirorjuk és a maradélkot alkoholból kristályosítjuk. A 7-któr^2,i3-dihidiro-2-oxo-&4enál-l H-^l, 4-toenzodiazepin-;3-karbonsavel tilészter 230—282 C°-on olvad. Kitermelés: 80%. 20. példa: 13 g 7-kliór-2,,3Jdihidro-í5-i(o-klórHfenil)-i2-oxo-ilHHl,4-ibenzodiazepin-4-oxi!dn3-ikar!bioinsavetilésztieír 200 ml metliérikloriddal képezett oldatát 4 ml foszfortókloiriddal elegyítjük és Iß órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metilénkloridos oldatot 10%-os szóda-oldattal és vízzel imossUk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kqvasiavgélen 20'%: etilacetátot tartalmazó mietiléríkloriddál kromatográfiaijuk. Alkoholos kristályosítás után 122—1:25 C°-on bomlás köziben olvadó 7^kláw2,3-idiíh!id i ro-5-(o-!klór-lfe,n!Íl)-i2-oxo-llH^lv4-be!naoidÍ!azepm-3Hkía;rboinsavetilósztert kapunk. A termék olvadáspontja alkoholos átkristályosítás után 11125—128 C° (íboimlás). A vegyület 1 mól kristályalkoholt tartalmaz. Kitermelés: 80%. 21. példa: 3,4 g 7-lklór^2,i3^dih:id:no-2Joxo-'5^feniWH-l,4--benzodiazepin-3-karíbonsavetilésztert 10 ml 40 %-os perecetsavval elegyítünk. A reiakicióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szódaoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g kövasavgélen kromatografáljuk és 20% etilaoetátot tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A kapott 7-lkl!ár-,2,.3Hdihidro-2-.oxo-5Hfenil-Jl'H-l,4-ibenzod:iazepi:n-4-oxid--3-J kiaii1bansiavet l ilészte : r 160—16:2 C°-on olvad. Kitermelés: 30%. 22. példa: 1,80 g 7-kl:ó:r-2,3-dihidro-2-oxo-5HfeniHH-l,4-benaodiazeipin-4-öxid-3-nkarfboinsav-'dikáliuimsót 81,7 g propilénglikolmoinoszteaíriáttal, 1,5 g m'éhviasszal, '8,00 g vázelinmel, 2,0 g „Twieen 80"al és 5,0 g polioxietilénsztaaráttal összekeverünk és keverés közben homogenizálódásig melegítünk. A masszát 45—:50 C-na hűtjük és kúplformákba töltjük. Az egyes kúpok 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. 23. példa: 20 mg 7-klór-2,,3-.dühid:no-2-oxo-i5-ifenil-l:H-l,4-Hbenzodiazepin^-iOxid-S-kjarboinsav^diiikáliiumsót 133 mg kukoricakéményítővel és 300 mg lafctözzal összekeverünk. A keveréket 12 mg zselatinnal i('10%-os oldat) megnedvesítjük és 6 mm szemcsenagyságra aprítjuk. A granulátumot 43 C°-on szárítjuk, megfelelő finomságra (.1 mm) őröljük, majd 10 mg talkummal, 15 mg kukoricafceményítővel és 10 mg magnéziumsztearát-5 tal összekeverjük. A kapott terméket 50 mg súlyú tablettákká préseljük. Az egyes tabletták hatóanyagtairtialma 2 mg. 10 24. példa: 25 mg 7-klór^2,3-diihidiro-2Jox.o-5-fenil-lH-l,4--benzodiaz-gpiin-4-0'Xid^3Hkarlbonsav-dikál!Íumsiót és 5 ml injektálási célokra alkalmas vizet ket-15 tős ampullákba töltünk. Az egyik ampulla a hatóanyagot és a másik a vizet tartalmazza. Az ampullákat lezárjuk és 2 őrán át 124 C°-on steril ezzük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű nitron ok (mely képletben Rx jelentése hidrogénatom, halogén-25 atom vagy nitroHosoport; R^ jelentése fenilvagy halogén-Üielyettesített ;fenil-gyök; R3 jelentése alkoxi- vagy benziloxincsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport) és a megfelelő 3-karbonsavak alkálifém-, alfcáliiföld-30 fém-, ammonium-, alkilammónium-, diiálkilammónium- és trialkilammiónium. sói és a megfelelő dezoxidált vegyületek — melyeik iadott esetben a 3-ihelyzetben hidroxi- vagy alkanoilöxicsöportot hordozhatnak — és a megfelelő de-35 karboxilezett vegyületek előállításaira, azzal jellemezve, hogy A) valamely (II) általános képletű ß-oximot (mely képletben R1; R 2 , R 3 és R 4 jelentése a 40 fent megadott és R5 jelentése kilépő csoport) bázifcus vagy savas ágens jelenlétében ciklizálurik és egy kapott vegyületet adott esetben az ialáibbi reakciók közül egynek vagy többnek vetünk alá: • 45 a) az 1-helyzetben helyettesítetlen vegyületek alkilezése; b) egy 3-karbonsaívésztar karbonsayas sóvá történő elszappanosítása; 50 c) egy karíbonsavas só vagy a belőle felszabadított sav dekariboxilezése; d) egy kapott nitron a megfelelő 4-dezoxivegyületté történő dezoxidólása; e) egy nitron (HI) általános képletű vegyü-55 letté történő átalakítása (mely képletben R^ R2, R3 és R 4 jelentése a fent megadott és R 7 jelentése alkanoil^csoport); f) egy ily módon kapott (Hl) képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő 60 hidrolízise (mely képletben Rx , R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fent megadott); vagy B) egy megfelelő 4-dezoxi-«vegyületet oxidálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato-65 sítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási 7
