157665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
11 157665 12 át. 5—10 iC°-on továbbtóevorjük. A metilénklo. rMas fázist elválasztjuk, hidragénkarbonát-oldattal mossuk, nátriuimisizulfát felett szárítjuk és bepáiroíjuk. A maradékot 100 ml aíhsz. alkoholban oldjuk és az oldathoz 2,3 g nátrium és 100 ml alkohol oldatát csepegtetjük. Az elegyet 10. perc múlva 10 ml jégeoettel megsavanyítjuk . és bepároljjuk. A maradékot vízben és metilónkloridbam felvesszük, a szerves fázist hidroigénkairlboniát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és beplároljruk. A miairadékot metilénkloríid/ éter elegyben felvesszük eis a temeket kristályosítjaik. Az ily módon kapott 7-klór-2,3-di-Hidrio-J4-i(io-kló;r--lfie:nil)J2-oxo-ilíH^l, i 4-lbah30idiazepin-4-oxid^34ciarbon!savetilésztar 194—196 C°-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája 2Ű0—2O1 C°-on olvad '(bomlás). Kitermelés: • 40%.. \ A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 53 g 2-amiinio-j2',i5-diklor-ibenzio(fenon, 43'0 ml alkohol, 100 ml víz, és 140 g hidroxilamin-hiditMorid elegyéhez keverés közben részletekben 224 g káiiumlhidroxidot adunk. A reakcióelegyet 4 órám át vissaaJfo'lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 100 ml alkoholt, 70 g hidroxilamin-hidrokloridot és 112 g káiiumlhidroxidot adunk hozzá és további 16 órán át keverés köáben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A konyhasót vákuumban leszíVátjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot • vízben felvesszük, sósavval megsavanyítjuk és metiliánkloiriddal extraháljuk. A szárított extraktofcat bepároljiuk és a kapott nyersterméket 500 ml hangyasavban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hangyasavat vákuumban ledesztilMljjuk és a visszamaradó gyantát éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 6-klórJ4^(io-klórHfeniil)-kiniazolin-^3-oxid etilaoetát/thexán elegyből történő átkristályosítás. után 172—174 C°-on olvad. 34,5 g 6-klár-4^(o-klór-ieml)-kinazolin-3-«xidot 300 ml alkoholban és 120 ml 2 n nátronlúgban 1 árián át <f őzünk. Az elegyet vákuumbari bepároljiuk, majd vízzel hígítjuk és a lúgos oldatot szárazjég hozzáadásával 8—0 pH-értékre pufferolijuk. A kristályosan kiváló 2-amino-2^:5-diklór-benzofeno:n-/?-oxi'mot vákuumban leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A teirlmék éter/hexán elegyből történő átkristályosítás után 149—150 C°-on olvad. 16. példa: 49,5 g 2^aimino^5Hklór-benzófenon-/?-Oxim 400 ml metilénkloriddal képezett oldata fölé 400 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-okiatot rétegezünk és erős keveriés közibedn 0—5 C°-on 46,8 g 2-.bróm^2Jfcairl bometoxi^aioetilkloridot csepegtetünk hozzá. A savklorid beadagolásának bafeijezése után a reákcióelegyet 30 percen át 5—-10 C%on továbbkeverjük. Az elválasztott me'tilérjík'lűrii'dios fázist szMtjuk -és bepároljuk. 5 A maradéklhoz 250 ml ábsz. metanolban való oldás céljából szobahőmérsékleten 6 g nátrium 250 ml ábsz. metanollal képezett oldatát csepegtetjük. A beadagolás után 10 perccel az 10 elegyet 25 ml jégaoettel megsavanyítjuk és a reákcióelegyet vákuumban hepároljuk. A maradékot víz és metiléniklorid. között megosztjuk, a metiMnfoloridos fázist szárítjuk, szűrjük és bepáiroljuk. A maradék metanol/éter elegyből 15 történő kristályosítása után 7-kÍór-2,3-dihiidro-!2-oxö^5-ifenil-lHJ l,4-foenzradiazepi,n-4-oxid-3--karbonsiavmetiliész^teirt kapunk, mely metanolos átkristályosítás után 184—185 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 45%. . 17. példa: 0,75 g 2-aimino-5Hklár-benzafenon-/8-oxim 10 25 ml metilénkloiriddal képezett oldata fölé 10 ml telített vizes hidrogénkarbonát oldatot rétegezünk. Az elegyhez erős keverés közben jéghűtés mellett 1,5 g 2-foräm^2-kar lbo!benzoxi-acetilkloridot adunk. A metilériklciridos fázist 15 peff';.;0 ces keveriés után elválasztj'uk, mossuk, szárítjuk és bepáiroljuk. A miarnadékot 20 ml alkoholban oldjuk, 3 ml 1 n nátriuimetilát-oldattal elegyítjük és szobahőmérsékleten 10 .percen át állni hagyjuk. Az elegyet bepároljúk, majd a 3g maradékot víz és metiléniklorid között megosztjuk, a metiliéniklioridos fázist szárítjuk és bepároljúk. A maradékot éterben felvesszük. A kristályosan kiváló 7-klór-2,,í3-dihidro-2^oxo-5-Hfenil-HH-il,4-benzod'iiazepin-4-oxidH3nkaribonsavben-40 zitószter metiléraklorid/allkolhol elegyből történő átkristályosítás után 193—195 C°-on, bomlás közben olvad. Kitermelés: 35%. 4g 18. példa: 1,4 g 2,3-diihidiro-7^nitrio-í5-i(iOHfluor-ife:nil)-2--oxo-llH-l,4-foenzodiazepin-'4-oXid-3-Jíiarbonsiavmetlllésztert 40 ml metilénkloridban 1 ml fosz-50 ícctrikloriddal elegyítünk. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten -állni hagyjuk, bepáiroljuk, majd a maradékot metiléníkioiridiban'és 10 %-os szódaoldatban felvesszük. A metilénkloridos fázist mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a . kiváló gyantát etilacetát/imetanol elegyből kristályosítjuk. A kapott 2,3-d, ihidrto-7-nit:ro^5-i(o-ffiuor-ifenil)42-öxo-l;H-l ,4ibenzoldiazep!in-3-kar. bonslavmetilészter 221—223 C°-an olvad (bomlás). Kitermelés: 80%! 60 19. példa: 1,8 g 7-!klÓ!r-2,3^dihiidro-2-oxo-5Hfenil-lH-l,4-^benzodiaze!pinj4-oxidH3-iko'r!boíns!aivmetilészter 65 oldatához 5 ml foszfortrikloridot adunk. Az ol-6
