157659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin- és tiazin-származékok előállítására

3 157659 4 E szintézis a találmány szerinti I általános képletű tiazolidinek előállítására többek között a kiindulási vegyületként szóbajövő N—R-etiléniminek ill. a N—R—C-szubsztituált etiléniminek körülményes előállítása miatt nem megfelelő. Ismeretes továbbá az 1-, és 1,3-szubsztituált tiokarbamidok 1,2-dihaloalkánokkal ül. általában dihaloalkánokkal végzett reakciója. Így 1,3-difenil-tiokarbamid és l^dibrómetán reakciójával 2-fenilimino-3-fenil-tiazolidin kapható [R. Andreasch, MoMaitstafite 4, 131 (1883); F. Kucer'a, Monatehefte 35, 137 (1914)]. Az 1-helyettesített tiokarbamidokból azonban 1,2-dihalpalkánokkal bisz-izotiuronium sók keletkezének [F. Kucera, lásd fentebb; A.C.Glasser, R.M.Doughty, J of Pharmaceutical Sciences 54 1055 (1965)]. Az I általános képletnek megfelelő 2-imino-3--R-perhidro-l,34;iazinok az irodalomban nem ismeretesek. Az irodalmi adatok szerint 1-helyettesített-tiokarbamidokból és 1,3-dihaloalkánokból vagy bisz-izotiuronium sók (A.C.Glasser, lásd fentebb) vagy 2-helyettesített-amino-4H-5,6-dihidro-l ,3--tiazinok képződnek (1 173 475 sz. német szabadalom). Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általára* képletű 2-imino-3-R-tiazölMmiek és 2-iiimino-R-perhidro-l,3-tiazinok, 1-helyettesített tiokarbamidokból előállíthatók. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű tiokarbamidokat, ahol R jelentése a fenti, a III általános képletű dihalogenidekkel, ahol X jelentése a fenti, reagáltatjuk. Ily dihalogenidként előnyösen klór-, brómvagy jódszármazékokat alkalmazhatunk, mint pl. 1,2-dibrómetánt, 1,2 dibrómpropánt, 1,2-dibrómbutánt, l,2-dibrómpropanol-3-at, l-klór-3-bróm-propánt, l-klór-2-metil-3-brómpropánt és 1,3-dibrómbutánt. A III általános képletű dihalogenideket, a II általános képletű tiokarbamidokra számítva, legalább ekvimolárisan, célszerűen 2—8 mólos mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót célszerűen a III általános képletű dihalogenidekben mint oldószerben az elegy f orrpontján végezhetjük, de oldószerként alkalmazhatunk 2—5 szénatomszámú egyértékű alifás alkoholokat is, mint pl. etanolt, n-butanolt vagy izoamilalkoholt. A keletkezett I általános képletű vegyületek haloidsavas sói a reakcióelegyből többnyire kristályos állapotban kiválnak. Ezeket elkülönítve bázisokká alakíthatjuk, míajd iá 'kapott nyers bázisokat átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk, s adott esetben savaddiciós sókká alakíthatjuk. A végtermékek szerkezetét az I általános képletű bázisok és acilszármazékaik infravörös és magmágneses rezonancia vizsgálatával igazoltuk. A kiindulási vegyületként alkalmazott II általános képletű tiokarbamidok részben ismert vegyületek. Üj képviselőiket valamely az 1-R-tiokarbamidok előállításóra általánosan ismert módszerrel végezhetjük, pl. úgy, hogy a megfelelő amint benzolizocianáttal reagáltatva l-R-3--benzoil-tiokarbamidokat állítunk elő, majd ezeket elhidrolizáljuk. Amennyiben a II általános képletű tiokarbamidokat a III általános képletnek megfelelő 1,2-dihalogenidekkel reagáltatjuk, oly az I általános képletnek megfelelő 2-imino-ő-R-tiazolidinekhez jutunk, melyek adott esetben a 4-es helyzetben metil, etil- vagy oximetilcsoporttal vannak szubsztituálva. A II általános képletű tiokarbamidokból és a III általános képletnek megfelelő 1,3-dihalogenidekből pedig az I általános képletnek megfelelő 2-imino-3-R-perhidro-l,3-tiazinok állíthatók elő, melyek adott esetben a 4-es vagy 5-ös helyen szubsztituálva lehetnek. A találmány szeriiWti eljárás tehát könnyein, hozzáférhető kiindulási anyagok alkalmazásával, általánosan használható új szintézist ismertet az I általános képletű vegyületek előállítására. A találmányt az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 57,4 g l-(4-izoamiloxi)-fenil-tiokarbamidot 300 ml 1,2-dibrómetánnal 3 órán át forralunk, majd lehűtés után a kiváló csapadékot leszivatjuk. Az anyalúgot bepárolva s petroléterrel elegyítve további anyagmennyiség válik ki. Az egyesített csapadékot (76 g) 3-szor 75 ml vízzel eldörzsöljük s a szuszpenziót esetenként szűrjük. A kapott vizes oldatból 20%-os nátronlúggal történő lúgosítás után 18,7 g nyers 2-imino-3-(4-izoamiloxi)-fenil-tiazoilidin válik ki, mely 500 ml petroléterből csontszenes derítéssel átkristályosítva 73 C°on olvad. Tenmeüés 11,5 g. A termék szokásos módon előállított acetilszárrnazéka 107 C°-on, benzoilszármazéka 107— 108 C°-on, karbetoxiszármazéka 94—95 C°-on, i-butoxi-karbonilszármazéka pedig 99 C°-on olvad. 2. példa 18 g l-(2,6-dimetil)-fenil-tiokarbamido>t 80 ml 1,2-dibrómetánnal 16 órán át forralunk, majd lehűtés után a kivált csapadékot leszivatjuk. Az így kapott 26 g terméket 200 ml forró vízben oldjuk, osontSzénmel derítjük, is a szűrtatet konc. vizes ammóniával rneglúgosítjuik. A kivált 16 g nyers 2-imino-3-(2,6-dimetil)-fenil-tiazolidint osz-10 lö 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2