157653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-izokinolin-származékok előállítására
15 157653 16 -oxazino [3,4-ia] izokinolin és ebből, jégecetes brómhidrogénsavoldattal való kezelés útján 3--(piperazin-l-il)-karbonil-9,10-dimetoxi-l,3,4,6, 1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin, amely metilénklorid és éter elegyéből kristályosítva 213—214°-on olvad; 12. l-(2-hidroxietil)-piperazin feleslegével: 3--[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]karbonil-9,10--dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazino [3,4-a]izokinolin, amely dioxánból egy 76—78°on olvadó dioxán-szolvátot képez. A fenti 7—12. példában felsorolt valamennyi 3-karboxamid a II izomerek sorába tartozik. . 13. példa: 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-metiléndioxi-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin. 2,71 g 3-ciáno-9,10-metiléndioxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin (az I és II izomer elegye), 40 ml 0,5 n etanolos káliumhidroxidoldat és 8 ml víz elegyét 4 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 15 ml 2,5 n sósavoldatban oldjuk. A kaparás hatására képződött kristályokat leszűrjük, vákuumban 50° hőmérsékleten 8 óra hosszat szárítjuk, majd az így kapott nyers 9,10-meti-léndioxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-l ,4-oxazino [3, 4-a] izokinolin-3-karbonsav-hidrokloridot (II izomer) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 3,22 g fenti karbonsav-hidroklorid, 5,25 ml tionilklorid és 60 ml 1,2-diklóretán elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet azután bepároljuk, a maradékot 60 ml metilénkloridban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 3,2 ml dietilamint adunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 50 ml 0,4 n nátriumhidroxidoldatban szuszpendáljuk és e szuszpenziót 4X20 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a kapott amorf nyers terméket '200 g semleges, I aktivitású alumíniumoxidon kromatografalva tisztítjuk. Az 5X150 ml metilénkloriddal kapott elüátumokból olajszerű terméket nyerünk, amely éter hozzáadásával, dörzsölés hatására kristályosodik. Az izopropanolból átkristályosított dietilkarboxamid-származék 117-118,502on olvad (II izomer). 14. példa: 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10,ll-trimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazino[3,4-a] izokinolin. 3-ciáno-9,10,ll-trimetoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin egyenértékű mennyiségének kiindulóanyagként való alkalmazásával, egyebekben a 13. példa szerint dolgozva 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10,ll-trimetaxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazina[3,4-a] izokinolint kapunk, amely 91—93°-on olvad (II 5 izomer). 15. példa: A 3-N,N-dietilkarboxámido-9,10-dimetoxi-l,3, 4,6,7,11 b-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin (II izomer) racemátjának felbontása. 11,55 g racem 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10--dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazino- [3,4-a] izokinolin (op. 121—124°) és 4,443 g (—)Jalmasav 50 ml izopropanollál melegítés közben készített oldatát szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni ha'gyjuk. Az oldatból kristályos csapadék válik ki, ezt leszűrjük és vákuumban 40° hőmérsékleten megszárítjuk. Izopropanolból történő átkristáiyosít'ás után a (—)j bázis (—;-almiaisav sója 91—96°-on olvad; [a]25 D = —59,8° (c = 2,03 metanolban). A kristályosítás anyalúgjából regenerált bázisban a jobbraforgató enantiomer.van feldúsulva. A fenti módon kapott kristályos só metilénkloriddal készített oldatából 10%-os nátriumhidrogénkainbanétoldattal felszabadított (—)-bázist izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott (—)-3-N,N-dÍ!etilíkarboxam!Ído-9,l 0-dimetoxi-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin (II izomer) 133—135°-«n olvad; [a]25D = = —90,3° (c = 1,68 metanolban). A farit Marthoz hasonló módon láHíthiató elő a racéjm dietilkarboxamidból vagy a (+)-bázisban feldúsított anyagból és (+)-almasavból a (+)-bázis (+)-almasavas sója is, amely 87°-on és 91—96°-on olvad; [a] 25 D = +58,6° (c = 2,09 metanolban). Az ebből regenerált (+)~3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,ll-b-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin (II izomer) 132,5—134°-om olvad; [a]^D = +90,8° (c = 1,98 metanolban); ezek az adatok izopropanolból átkristályosított termékre vonatkoznak. 16. példa: 3-karboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin. 0,595 g 3-ciáho-9,lG-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin (az I és II izomer elegye) és 8,5 ml 0,511 n etanolos káliumhidroxidoldat elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet azután vákuumban 75° hőmérsékleten bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk és a kapott szuszpenziót 3X50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot egyesítjük, szá-65 rítjuk, majd bepároljuk és a maradékot etanol-8
