157653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-izokinolin-származékok előállítására

.*? 157653 8 leírthoz hasonló módon alakítható át a megfelelő (Via) általános képletű morfolinonná. Átalakíthatók továbbá a (VI) általános képletnek megfelelő 2-cián-morfolinonok önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő (Via) általános képletű morfolinonokká, pl. oly módon, hogy a cianocsoportot rövidszénláncú alkoxikarbonil-, mint metoxi- vagy etoxikarbonilcsoporttá alakítjuk és az így kapott morfolinon-2-karbonsavésatert valamely irövidsziénláncú- dialkiläminnial, vagy pedig morfolinnal, pirrolidinnal, piperidinnel vagy egy l-(rövidszénláncú alkil)-piperazinnal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli módja értelmében az (I) általános képlet szűkebb körű esetét képező (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületek — e képletben Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, R2 és R;j rövidszénláncú alkoxicsoportot, vagy amennyiben Rt

helyén hidrogénatom áll, R2 R3 együtt egy metiléndioxi-csoportot képvisel — valamint szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóik oly módon is előállíthatók, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet alkálihidroxiddal vagy alkálialkanoláttal egy megfelelő rövidszénláncú alkanolban reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott vegyületet valamely szerves vagy szervetlen savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. Az (Ib) általános képletnek megfelelő amidok az (V) általános képletű nitrilekből valamely rövidszénláncú alkanollal, pl. metanollal vagy etanalM, valiam'ely sav, pl. hidrogénkilioírid jelenlétében való reagáltatás útján is előállíthatók. A fentebbi reakcióhoz alkálifémhidrpxidként nátrium- vagy káliumhidroxid alkalmazható előnyösen, rövidszénláncú alkanolos, pl. etanolos oldatban. A rövidszénláncú alkanolok alkálialkanolátjaiként pl. nátrium- vagy káliumalkanolátok jönnek tekintetbe. Különösen előnyösnek bizonyult a kálium-terc.butilát terc.butanolban történő alkalmazása. Rövidszénláncú alkanolként legfeljebb 6 szénatomos alkanolok kerülnek alkalmazásra. Az (I) általános képletű vegyületek több asszimmetriacentrumot tartalmaznak molekula-vázakban; ilyenek pl. a 3- és a llb-helyzetű szénatomok. Ebből következőleg az ilyen vegyületek több sztereoizomer optikailag aktív alakban létezhetnek, amelyek páronkint racemátok alakjában különíthetők el a reakcióelegyekből. A találmány szerinti eljárással együtt két sztereoizomer racemát-sort állítottunk elő, ezeket I és II izomereknek nevezzük. Kitűnt, hogy ezek az I és II izomerek egymástól csupán a 3-helyzetű helyettesítők sztérikus helyzete szempontjából különböznek; a termodinamikailag kevésbé stabil I izomerek erős bázisok hatására a stabilabb II izomerekké rendeződnek át. A szakember számára könnyen beláthatok e körülmények gyakorlati következményei; ezeket egyébként az alábbi példák egy sorában is megvilá-5 gítjuk. ' Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek optikailag aktív képviselőinek előállítása céljából az önmagukban ismert racemát-rezol-10 válási módszerek alkalmazhatók, pl. optikailag aktív savak segítségével; erre a célra előnyösnek bizonyult a (+)- ill. (—)-almasav alkalmazása. Az új vegyületek előállításának gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák 15 szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 3-ciano-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-1,4-oxazino(3,4-a)izokinolin. 25 a) 4,47 g 2-karboxamido-4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-morfolin-on 5,2 ml frissen desztillált foszforoxikloriddal és 122 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát nedvesség kizárásával 2 óra; jQ hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet azután vákuumban, 80° hőmérsékleten bepároljuk szárazra és a maradékot vákuumban, szobahőmérsékleten, káliumhidroxid felett 18 óra hosszat szárítjuk. Ezután a terméket 85 35 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 9,4 ml vizet adunk, lehűtjük, majd kis adagokban hozzáadunk 2,44 g nátriumbórhidridet. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml 2,5 n vizes só-40 savoldattal felvesszük. A kapott oldatot éterrel mossuk, 4 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd 20—20 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szá-45 rítjuk, szűrjük és a szűredéket bepároljuk szárazra. Ily módon 3-ciano-9,10-dimétoxi-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-l,4-oxazíno(3,4-a)izokinolint kapunk, amely etanolból aktívszén hozzáadásával történő átkristályosítás után 182—184°-on ol-50 vad; ez a termék az I izomer-alaknak felel meg. E vegyület éteres oldatának hidrogénkloriddal való kezelése útján nyerhetjük a megfelelő hidrokloridot. „ A fentemlített etanolos kristályosítás anyalúgjából nyerhető ki a 175—177°-on olvadó izomer 3-nitril, amely a II izomer-alaknak felel meg. Az a) alatt leírt gyűrűzárási eljárás egy válto-60 zata érteimében a niorfolinon 9 g-jánaik 120 ml toluollal készített szuszpenziójához cseppenkint 20 ml foszforoxikloridot adunk és a reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet vákuumban bepá-R5 roljuk szárazra, a maradékot vízzel felvesszük és 4