157653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-izokinolin-származékok előállítására

9 157653 10 a kapott oldatot afetívszénnel való kezelés után szűrjük. A szüredéket vizes ammóniával meglúgoisítjuk és a levált színtelen csapadékot etilacetáttal extraháljuk. Eat az etilacetátos kivonatot 2 g 10%-os palládiumois aktívszén-katalizátor hozzáadásával 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szüredéket bepároljuk szárazra és a maradékot benzol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 172— 174°-on olvadó nitrilt kapunk. A nyers nitril benzolból történő átkristályosítása az olvadáspontot 178—179°-ra emeli. Ez a termék az a) alatt leírt I izomerrel azonosnak bizonyult. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő morfolinonszármazék az alábbi módon állítható elő: b) 30,93 g (0,3 mól) benzonitril 150 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 17,7 g akrilamidot. Miután homogén oldatot kaptunk, ehhez 30 ml (0,3 mól) 30%-os hidrogénper oxidot, ezután 5 ml 0,1 mólos vizes dinátriumhidrogénfoszfát-oldatot, végül pedig 5 ml vizes 0,5 n nátriumhidroxidoldatot adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét hűtés segítségével 40° körül tartjuk és további 20 ml 0,5 n nátriumhidroxidoldatoft adunk hozzá, fél óránkint beadagolt 5 ml-es adagokban. Az elegyet azután még 30 percig tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a metanol eltávolítása után a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk és leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket vízzel mossuk és a szűredékkel egyesített mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk szárazra. A kapott olajszerű maradékot 100 ml acetonnal felvesszük, az oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szüredéket vákuumban ismét bepároljuk, amikoris gyengén sárgás olaj alakjában kapjuk a nyers glicidamidot. Ezt 40 ml 1,2-dimetoxietánban oldjuk és az oldatot azonnal felhasználjuk a további reakciókhoz. A kapott glicidamid-oldat titerének meghatározása céljából az oldást 1 ml-j'ét 50 ml telített miagnéziumkloridoldattal készített 0,1 n sósavoldattal kezeljük 30 perc alatt és a sósavfogyasztást titrimetriásan, 0,1 n nátriumhidroxidoldat segítségével határozzuk meg. c) 39 ml hűtött glicidamid-oldäthoz 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamin 1,2-dimetoxietánnal készített kb. 2 mólos oldatának ekvimolekuláris mennyiségét adjuk. A reakcióelegyet hűtés közben 2 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott masszát éterrel elkeverjük, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk; ily módon 2-hidroxi-3- [2-(3,4-dimetoxif enil)-etilamino] --propionamiddt kapunk, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható a következő reakcióhoz. Ha e termék egy mintáját metanolból átkristályosítjuk, az így kapott tiszta propionamid-származék 123—128°-on olvad. d) Absz. benzol és absz. dimetilformamid egyenlő arányú elegyének 35 ml-jéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,4 g ásványolaj os 60%-os nátriumhidrid-diszperziót. Ezután az elegyhez 7 g 2-hidroxi-3-[2-(3,4-dimetoxifenü)-etilamino]-propiönamidot adunk, az elegyet 10 percig keverjük, majd lehűtjük és 2,8 ml klór-5 ecetsav-etilésztert adunk hozzá. Az elegyet enyhén felmelegítve 15 percig keverjük, majd 100 ml száraz benzollal hígítjuk és nedvesség kizárása mellett 21 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután vákuumban bepároljuk 10 a reakcióelegyet és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. Szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd a csapadékot leszűrjük, kevés acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott termék 159—164°-on olvad. Ace-15 tonból történő átkristályosítás után a tiszta 2--karboxamido-4- [2-(3,4-dimetoxif enil)-etil] --morfolin-5-on olvadáspontja 169—171°. 2o 2. példa: 3-ciáno-9,10-metiléndioxi l,3,4,6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazino-(3,4-a)-izokmolin. 25 a) 4 g 4-karboxamido-4-[2-(3,4-metiléndioxifenil)-etil]-morfolin-5-on, 6,3 ml foszforoxiklorid és 40 ml 1,2-diklóretán elegyét nedvesség kizárásával 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet vákuumban bepá-30 roljuk, a ragadós maradékot 45 ml metanollal felvesszük és 2 ml 50%-os nátronlúgot adunk hozzá; az oldat ezután még savas reakciót mutat. Ehhez az oldathoz keverés és jeges vízzel történő hűtés közben 1,67 g nátriumbórhidridet 35 adunk kis adagokban. Az elegyet éjjelen át tovább keverjük, majd másnap a képződött finom eloszlású rózsaszínű csapadékot leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 50 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 150—150 ml 40 metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk, amikoris kristályos alakban kapjuk a nyers nitrilt. 45 A bórhidrides redukció metanolos-vizes szüredéket bepároljuk és a maradékhoz 30 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot adunk. Az elegyet 20—20 ml metilénkloriddal négyszer extraháljuk, az egyesített metilénkloridos kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szüredéket vákuumban beDároljuk, amikoris félig-kristályos maradékot kapunk. Ezt etanollal eldörzsöljük; ily módon a kristályos nyers nitril további mennyiségét kap-55 juk. A nyers nitrileket egyesítjük és etanolból átkristályosítjuk; az így tisztított termék olvadáspontja 168—183° (az I és II izomer elegye). A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: b) 3-[2-(3,4-metiléndioxifenil)-etil] -amino-2-65 -hidroxi-propionamid. 5