157577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savamidkötésű vegyületek előállítására
157577 19 20 6. példa: Karfoobenzoxi-L-feniManil-gliein-etilészter előállítása Mindenben a 4. példa szerinti módon jártunk el, azonban az N-dikláraeetoxi-szukcinimidet N-^nonoklar-iacetoxiHszükcinimiddel helyettesítettük. A terméket kristályos alakban kaptuk. Kitermelés: 34%. Op.: 1.11 C°. Optikai forgatóképessóg: fyx)Vt D =• —16,1 ° (c = = 1,646, etanol). 7. példa: Benzilpenicillm-prokain előállítása 0,4 ml (3 millimól) trietilamint adtunik az 5. példa szerinti módon előállított 0,23 g (1 millimól) N-fenilacetoxi-szuikcinimid és 0,21 g (1 millimól) 6-aminopenicülánsav 3,6 ml dimetilformamidos hűtött oldatához. Az oldatot kb. 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jeges vízbe öntöttük, és a pH-t In sósav hozzáadásával 2-es ért ébre állítottuk be. Az oldatot metilizobutilkatonnal 'extraháltuk, és a metilizobutilketonos réteget elkülönítettük. Az extraktumat 0,01 n sósavval mostuk, majd kétszer 1 ml és egyszer 0,5 ml 1 mólos nátriumhidrogénbarbonát-oldiattal extraháltuk. A benzilpenicillin terméket tartalmazó egyesített extraktumobboz 0,27 g profcam-hidrdkloridot adtunk, és jeges vízfürdőn hűtöttük. Az ilyen módon fehér kristályok alakjában kivált benzilpenieillin-prokaint etanollal és dietilészterrei mostuk, majd vákuumban szárítottuk. Infravörös elemzéssel megállapító fcttük, hogy az anyag /?-lakton~ -csoportot tartalmaz. Az anyag aktivitását 1000 egység/mg értékűnek találtuk. Hozam: 400 mg (kitermelés: 70%). Op.: 124—125 C° (bomlás). Elemzési eredmény CK3H18N2O4S • Ci2 H2aN 2 0 2 • • H2 OHra vonatkoztatva: Elméleti, %.: C 59,17 H 6,85 N 9,52 S 5,54 Talált, %: C 59,22 H 6,92 N 9,90 S 5,21. 8. példa: Benzilpenicillin-probain előállítása 0,28 ml , trietilamint csepegtettünk keverés közben 0,34 g (1,5 millimól) N-triklóraoetoxi-szuíkcinimid ós 0,136 g (1,0 millimól) fenilecetsav 3 ml dimetilformamidos hideg oldatához. A reaikcióelegyet kb. 2 órán át jeges vízrfürdőn kevertük, majd 0,04 ml vizet adtunk hozzá. Ezután folytonos keverés közben 0,15 g (0,7 millimól) 6-amino-penicillánsav 0,28 ml trietilaminos és 1,5 ml dimetilformamidos oldatát adtuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd pH-ját 2,0~ra állítottuk be, és 3 millimól sósavat tartalmazó jeges vízbe öntöttük. Az oldatot metilizobutillketonnal extraháltuk, és a metiiizobutilketonos réteget híg sósavval mostuk, 5 majd 1 mól vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháltuk. 0,19 g prokain-hidrokloridot adtunk az extraktumhoz, és a hűtésbor kivált term'éket leszűrtük, vízzel, etanollal és dietiléterrel mostuk, szárítottuk, és így a ben-10 zilpenicillin-prokain kristályait kaptuk. Kitermelés: 63%. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 <>5 9. példa: a-Karbo!benzoxi-aminobenzilpenicillin-diibenzileítiléndiamin előállítása 11,2 ml (0,08 mól) trietilamint csepegtettünk 13,6 g (0,06 mól) N-diklóracetoxi^zukcinimid és 1.1,4 g 0,04 mól) a-tarboibanzoxi-amin'ü-fenileoetsav 30 ml dimetilformamidos jéghideg oldatához. A reakciót kb. 3,5 órán át hagytuk szobahőmérsékleten végbemenni, majd az elegyet 250 ml etilacetáttal extraháltuk, és egymást követően mostuk vízzel, 1 n nátriumhidrcgéníkarbionát-oldattal, 1 n sósav-oldattal és vízzel. Az etilacetátos réteget vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítettük. A szárító anyagot szűréssel elkülönítettük, és az etilacetátos réteget csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 30 ml dimetilfoirmamidban oldottuk, majd 8,64 g (0,04 mól) 6-amino-penicillánsavat, ezt követően pedig cseppenbént 16,8 ml (0,12 mól) trietilamint adtunk. hozzá jéghűtés mellett.. A kapott tiszta oldatot szobahőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd a reakciót 2,5 órán át folytattuk. Ezután a pH-t 2,0-ra állítottuk be, és a reakcióelegyet 300 ml metilizobutilkotonnal extraháltuk. Az extráktumot vízzel mostuk, majd a pHrt 7-re állítottuk be 1 n nátriunihidrogénkarbonát^öMattal. Ezután 7,2 g dibenzil-etiléndiamin-diacetát vizes oldatát cse pegtettük az elegyhez. A kicsapódott termeiket szűréssel elkülönítettük, vízzel mostuk, és foszforpentoxid fölött vákuumban szárítottuk. Ilyen módon az «-barbobenzoxi-aminöbenzil-penicillin N.N'-dibenzil-eíiléndiamm-sóját kaptuk. Op.: 127—158 C° (bomlás). Elemzési eredmény (C24H25 N 3 0 6 S) 2 • CHH2 I,N 2 re vonatkoztatva: Elméleti, %: C 63,68 H 5,80 N 9,29 Talált, %: C 64,22 H 6,07 N 9,02. 10. példa: N,N'-dibenzil-jetiléndiamin-fenoximetil-penieillin előállítása 16,8 ml {0,12 mól) trietilamint cseppenbént adtunik 9,12 g (0,06 mól) fenoxiecetsav és 20,4 g 10
