157502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus imidek előállítására
5 157502 6 Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá transzplantátumok, azaz az egyik szervezetből a másikba átvitt élő szövetek növekedésére kedvező hatást gyakorolnak. Ezen hatás vizsgálata céljából Sprague-Dawley patkányok bőrét ugyanezen fajhoz tartozó más állatokra ültettük át, és megfigyeltük, hogy a transzplantátumok az átültetés után lelökődnek-e, és ha igen, menynyi idő után. A kezeletlen állatoknál 6 nappal az átültetés után az átvitt bőrfelület 22%-a még nem lökődött le. Ezzel szemben azon állatoknál, melyek az átültetés előtti 5 naptól kezdve 1,53% l-piperidinometil-3-(3'6'-ditiia-3',4',5',6'-tetr,a!hidro)-ftáMmido-piperidindion-2,6-Jt (raeemát) tartalmazó takarmányt kaptak, ugyanebben az idő pontban (6 nappal az átültetés után) az átvitt bőrfelület 83'%-a még nem lökődött le. A fenti immunospuressiv hatás a magyarázata annak, hogy az (I) általános képletű új vegyületek leprás megbetegedéseket, sugárártalmakat és autoimmunbetegségeket kedvezően befolyásolnak. Az (I) általános képletű új vegyületek beadásával többek között az endokrinium (Endokrinopathien) is befolyásolható. Az (I) általános képletű vegyületek sok reprezentánsánál továbbá erős nyugtató, hatás is megállapítható. Azon (I) általános képletű vegyületek, melyekben m jelentése 0, és n jelentése 1, vagy különösen 2, a fentieken kívül a vérnyomás jelentős és tartós befolyásolására is alkalmasak. így pl. narkotizált macskának intraduodenálisan 100 mg/kg 1 -morf olinometil-3-f tálimido-piperidindion-2,6-ot (raeemát) adva, több mint 2 órán keresztül tartó, 71%-os vérnyomáscsökkenést tapasztaltunk. Az (I) általános képletű új, értékes vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű ciklikus imidet (mely képletben Rí, Ra, R3, R4, m és n jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R5, R6 és Y jelentése a fent megadott), vagy annak sójával formaldehid jelenlétében reagáltatunk. A formaldehidet előnyösen vizes vagy alkoholos oldat formájában alkalmazhatjuk. Formaldehid helyett olyan Vegyületeket is alkalmazhatunk, melyek az adott reakciókörülmények mellett formaldehid képzésére képesek. Ilyen vegyület például a paraformaldehid vagy a klórmetilmetiléter. A reakciót előnyösen oldó- vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként elpnyösen szerves oldószereket (metanol, etanol, etilénglikol-monoetiléter, dioxán) vagy víz és valamely szerves oldószer elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. 50 és 80 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett dolgozunk. A (II) és (III) képletű vegyület, valamint a formaldehid sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazható, a három komponens közül egy vagy kettő azonban feleslegben is vehető. Az (I) általános képletű vegyület izolálása oly módon történhet, hogy a reakcióelegyet valamely, a végterméket nem, vagy csak kevéssé oldó folyadékkal elegyítjük. Eljárhatunk oly módon, hogy a termék alkoholvíz elegyből történő izolálása esetén a reakcióelegyhez alkoholt adunk, ha alkoholban kevéssé oldódó termékről van szó. Más módszer szerint a reakcióelegy esetleges bepárlása után a terméket hűtéssel kristályosítjuk ki, vagy az alkalmazott oldó- vagy higítószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot alkalmas oldószerből vagy oldószer-elegyből átkristályosítjuk. Amennyiben a (III) általános képletű kiindulási anyagot nem sója formájában alkalmaztuk, úgy az (I) általános képletű végtermék kívánt esetben savakkal képezett sóivá alakítható. Az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R(, R 2 , R3, R/„ m és n jelentése a fent megadott, és Z jelentése oxi-csoport, halogénatom vagy észterezett oxi-csoport) valamely (III) általános képletű vegyülettel kondenzálunk. A kondenzációt szerves oldószer jelenlétében és adott esetben a reakcióban keletkező H-Z képletű vegyület azeotrop formájában történő eltávolítása közben végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely' (V) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba. A reakciót szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre, és< a reakció során keletkező H-Z képletű Vegyületet adott esetben azeotrop formájában távolíthatjuk el. (Az (V) képletben R5, Rs, Y és Z jelentése a fent megadott.) A fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóikká alakíthatók. A vegyületek gyógyászati felhasználásához azonban azok sókká történő alakítása nem szükséges. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáinak előállítása oly módon történhet, hogy optikailag aktív kiindulási anyagodat alkalmazunk, vagy a racém formában előállított (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel rezolváljuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II), (IV) és (V) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerek segítségével állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A megadott hőmérsékletek nem korrigált értékek. A példák végrehajtásánál nem törekedtünk az optimális kitermelések elérésére. 10 15 20 25 H0 35 40 45 50 55 60 •?
