157502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus imidek előállítására
157.502 kapcsolódnak borostyánkősav-, ciklohexán-1,2-dikarbonsav-, naftalin-1,2-, -2,3-, vagy 1,8-dikarbonsav-, piridin-2,3- vagy -3,4-dikárbonsav-, 3,6-drtia-3,4,5,6-tetrahidrof tálsav-, 0-benzol-szulfonsav-, endo-oisz-i3',6'-endo-ciklopropil]én-zl4 -jtetrahidrof tálsav-, 3,4-(9', 10'-dihidro-antrilén-9', 10')-borostyánkősav, J^-oiklöhexén-dikarbonsav vagy naftalin-3',4'-dihidro-l,2-dikarbonsav, továbbá a fenti savak hidráit származékainak savimidgyökét képezhetik; R.s és R4 azonos vagy különböző lehet, és jelentésük hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport; m és n azonos vagy különböző lehet, és jelentésük 0, 1 vagy 2, mi mellett m és n összege 1 vagy 2; I Y jelentése egyeskötés vagy -N-R7 képletű csoport, ahol R7 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; R5 és Rß a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú heterociklikus gyököt képezhetnek, mely adott esetben további oxigén-, kén- vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben alkil-csoporttal helyettesítve lehet (például pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy a 4-es helyzetben helyettesített piperazino-csoport, mint pl. 4-metil-piperazino-csoport, vagy egyéb, hasonló szerkezetű heterociklikus csoportok). Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás helyettesítésű szénatomot tartalmazhatnak, és ennek megfelelően izomerek alakjában lehetnek jelen. A találmányunk tárgyát képező eljárás mind az (I) képletű iracém vegyületek, ül. azok izomerkeverékeinek, mind pedig a tiszta izomerek (pl. I képletű vegyületek optikailag aktív formái) előállítását magában foglalja. A találmányunk szerinti eljárással előállított új ciklikus imid-származékok számos, rendkívül 10 15 20 25 30 35 40 50 értékes, a gyógyászatban értékesíthető hatással rendelkeznek. A vegyületek tumorokkal szemben különösen erős hatást fejtenek ki, mint azt az alábbi kísérletsorozattal igazoljuk: 50—65 napos, átlagosan 160 g súlyú Sprague-Dawley (SD) nőstény patkányoknak egyszeri dózisban, gyomorszondán át 20 mg 7,12-dimetilbenzantracént és 1 ml szezámolajat tartalmazó készítményt adtunk be, mikor is — túlnyomórészt a tejvonal körzetében — tumorok fejlődnek ki, melyeket megszámlálunk, és nagyságukat mérés útján meghatározzuk. Az állatokon ily módon emlőtumorokat idézünk elő. Az állatokat (I) általános képletű vegyületekkel kezelve a tumorok száma és nagysága a kezeletlen kontroliállatokhoz viszonyítva csökken. A percutan tapintható, legkisebb és legnagyobb tumor átmérőjének szorzatát tumorfelületnek tekintve (mm2-ben), kezeletlen állatoknál a 10 kísérleti állaton átlagként mért 216,6 mm2 -es kezdeti tumorfelület-érték 4 hét alatt 769 mm2 -re, és a tumorok száma 1,9-ről 4,6-ra nő (ugyancsak 10 állaton mért középérték). A kezeletlen kontrollállatok csoportjánál meghatározott fenti és a további értékeket az alábbi táblázat első hat sorában tüntetjük fel. Az állatoknak 4 héten keresztül (I) általános képletű vegyületeket a táblázatban megadott mennyiségekben tartalmazó takarmányt adva, az alábbi, a táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk. (A táblázat adatai 10 állatból álló csoportok átlagértékeit jelentik. Az egyes anyagokat racemátjuk formájában alkalmaztuk): a) l-morfolinometil-3-(3',6'-ditia-3',4',5',6'tetrahidro-)-ftálimido-piperidindion-2,6 b) l-piperidinometil-S-ÍS'^'-ditia-S'^'^'.e'tetrahidro)-ftálimido-piperidindioin-2,6 c) l-morfolino!metil-4-(3^6'-ditia-3',4, ,5',6 , tetramdro)-ftálimido-piperiaindion-2,6 d) l-piperidinometil-4-3',6',-ditia-3',4',5',6'tetrahidro)-ftálimido-piperidindion-2,6 e) l-pirrolidinometil-4-(3',6'-ditia-3',4, ,5',6'tetrahidro)-ftálimido-piperidindion-2,6. Mennyisége a Kezdeti tumor 4 hét múlva Vegyület takarmányban felület tumorok felület tumorok % mim2 száma am2 száma 216,6 1,9 769 4,6 — — 311 2,1 996,5 5,0 — — 437,2 2,4 1282,6 4,3 — — 395 3,1 1288,4 6,3 — — 216 1,8 992 3,7 — —• 606 3,0 1608 7,1 a 1,54 304,1 2,2 77,7 1,6 b 1,53 480 3,0 . 149,0 1.8 c 1,54 607 3,3 249,0 1,8 d 1,53 608 . 3,2 179,5 1,3 e 1,48 611. 3,0 92,4 1,7
