157498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-ciklohexen-1-ilamin analgetikus hatású sóinak előállítására

3 157498 4 egéren 1195 mg/kg per os patkányon 1350 mg/kg per os nyúlon 615 mg/kg per os tengerimalacon 965 mg/kg per os. E sók analgetikus hatást mutató adagjainak alkalmazása esetén a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatások nem mutatkoznak. A savakkal képezett új addíciós sók előállítása önmagában ismert módszerrel történhet. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a 3-ciklohexen-1-il-amin vízzel vagy szerves oldószerrel, pl. metanollal, etanollal, izopropanollal, acetonnal, butanonnal vagy dietiléterrel készített és kívánt esetben melegített oldatához a sóképző alkotórészként alkalmazni kívánt savat vagy ennek oldatát adjuk, majd a képződött sót vagy közvetlenül, vagy az oldat lehűtése vagy bepárlása után, vagy pedig valamely más szerves folyadék, pl. az említett alkanolok esetében dietiléter hozzáadása útján kicsapva, elkülönítjük. Sóképzésre pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, . metánszulfonsav, 2-hidroxietánszulf onsav, (3-ciklohexen-l-il-amino)-metánszulf onsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav, embonsav vagy 1,5-naftalindiszulfonsav alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállítható új ( sókat hatóanyagként tartalmazó analgetikus hatású gyógyszerkészítmények a 3-ciklohexen-l-il-amin legalább egyféle, gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savval képezett sóját valamely közömbös gyógyszerészeti vivőanyaggal és kívánt esetben további adalékanyagokkal kombinálva tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítmények előnyösen oly adagolási egységekből állnak, amelyek alkalmasak orális vagy rektális beadásra, napi 100—800 mg hatóanyag-adagnak megfelelő hatóanyagtartalommal, ill. parenter'ális' beadás céljaira szolgáló készítmények esetében napi 20—r200 mg hatóanyag-adagnak megfelelő hatóanyagtartalommal; gyermekek kezelésére szolgáló készítmények esetében a hatóanyagtartalom megfelelően csökkenthető. Orális ill. rektális beadás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, ill. végbélkúpok készíthetők, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított sót előnyösen 25—200 mg mennyiségben tartalmazhatják. Az ilyen készítmények hatóanyagtartalma. előnyösen 5% és 90% között lehet. Tabletták és drazsémagok előállítása esetén a hatóanyagot szilárd poralakú vivőanyagokka, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, manittal; keményítőfélékkel, mint burgonya- vagy kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá Lamináriapprral vagy citrusvelő-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, kívánt esetben simítószerek, mint pl. magnézium- vagy kalciumsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikol hozzáadásával. A drazsémagokat bevonattal látjuk el, amely pl. tömény cukoroldatból készülhet, adott esetben arabmézga, talkum és/vagy titándioxid hozzáadásával; alkalmazható bevonatként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lak-5 kot is. A drazsék bevonóanyagához kívánt esetben színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-mennyiségek megjelölése céljából. Orális beadás céljaira szolgáló készítmények 10 előállíthatók összetolható zselatinkapszulákban, valamint zselatinból és lágyítószerből, pl. glicerinből készített lágy, zárt kapszulákban elhelyezett hatóanyaggal is. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban tartalmazzák, 15 valamely simítószerrel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal, továbbá adott esetben stabilizátorokkal, mint nátrium-metabiszulfittal (Na2S20j) vagy aszkorbinsavval kevert alakban. A lágy kapszulákban a hatóanyag célszerűen 20 valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietílénglíkolokban oldott vagy szuszpendált állapotban lehet, adott esetben stabilizátorok hozzáadásával. Rektális beadás céljaira pl. végbélkúpokat ké-25

szíthetünk, amelyek a 3-ciklohexen-l-il-amin valamely e célra alkalmas savval képezett addíciós sóját valamely végbélkúp-alapanyaggal kombinálva tartalmazzák; előállíthatunk ilyen célra zselatin-végbélkapszulákat is, amelyek a „„ hatóanyagot megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. Parenterális,' különösen intramuszkuláris, továbbá esetleg intravénás beadás céljaira ampullázott készítményeket állítunk elő, amelyek előnyösen 10—200 mg mennyiségben tartalmazhatják a 3-ciklohexen-l-il-amin valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett, vízben oldódó addíciós sóját. Az ilyen oldatok hatóanyagkoncentrációja előnyösen 0,5% é's 10% között lehet; kívánt esetben az oldatokhoz megfelelő stabilizálószerek és/vagy puffer-anyagok is adhatók.. Előállíthatók továbbá a találmány szerinti fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények nem adagolt alakban, mint kenőcsök, tinkturák és 45 más helyi vagy perkutan alkalmazásra szolgáló oldatok alakjában is; ezeket a készítményeket a szokásos kenőcs-alapanyagok ill. gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószerek, felhasználásával készíthetjük el. Az alábbiakban példaképpen ismertetjük néhány ilyen gyógyszer-alak előállítási módját: a) 500,0 g hatóanyagot, pl. 3-ciklohexen-l-ilamin-hidrokloridot 550,0 g tejcukorral és 292,0 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszáradás után a szemcsés anyaghoz 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid kovasavat keverünk, majd ezt a keveréket 10 000 darab, egyenkint 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagtar- talmú tablettává sajtoljuk; finomabb adagolás megkönnyítése céljából a tabletták osztóho-35 ronnyal is elláthatók. 2