157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
11 157494 12 a szokásos módszerekkel, pl. filmbevonással vagy cukorral vagy gyöngybevonással, védőréteggel lehet ellátni. A végbélkúpok elkészíthetők a szokásos alapanyagok, mint gliko-zselatin, kókuszvaj vagy vízben diszpergálható testhőmérséklet felett olvadó alapanyagok, pl. poliglikolok felhasználásával. ~ Az intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra szánt injekciók előállíthatók a szokásos steril olajos, vizes vagy emulziós alapon, oldatban és/vagy szuszpenzióban. A hordozóanyagok célszerűen a következők lehetnek: fiziológiailag közömbös növényi olajok, pl. arachis olaj, frakcionált kókuszdióolaj; olajészterek, pl. izopropilmirisztát; nem vizes oldószerek, pl. propilénglikol; vizes hordozóanyagok, mint steril víz vagy fiziológiás sóoldat. Alkalmas segédanyagok a következők: szuszpendálószerek, pl. olajos anyagokhoz alumíniumsztearát, vizes készítményekhez karboximetilcellulóz; fiziolófiailag közömbös emulgeálószerek, pl. „Tween" 81, pufférek a pH beállítására, antioxidánsok, stabilizáló-és szolubilizálószerek. Az injekciók elkészíthetők azonnali használatra vagy száraz por formában, amelyet használat előtt a külön adott vivőanyaggal egyesíteni kell. Hosszabb hatástartammal, pl. 1 hónapos hatástartammal, rendelkező injekciós adagok, természetesen nagyobb menynyiségű aktív anyagot tartalmaznak. Az embergyógyászati célra naponkénti bevételre szánt dózisegységek célszerűen 0,005—5,0 mg aktív anyagot tartalmaznak a találmány szerint, célszerűen 0,2—2,0 mg-ot. Az implantációs készítmények általában sokkal nagyobb dózist tartalmaznak, célszerűen több hónapos aktivitás biztosítása céljából. Az implantációs készítményeket steril anyagból aszeptikusán lehet elkészíteni, olvasztással vagy erős komprimálással, célszerűen egyéb anyag hozzáadása nélkül. Elsősorban állatgyógyászati célokra hosszú hatástartammal rendelkező vaginalis betéteket, mint tamponokat és pesszáriumokat lehet előállítani a szokásos módon. Az állatok kezelésére szolgáló dózis természetesen az állat testsúlyától függően változik. A találmány szerint a következő vegyületekkel kiemelkedően jó eredményeket kaptunk a hormonális aktivitás vizsgálata során: 17a-acetoxi-ll/?-klór-19-nor-pregn-4-én-3,20-díon (XI) 3,17a-diacetoxi-l l/?-klór-l 9-nor-pregna-3,5-dien-20-on * (X) 17a-aeetoxi-3-etoxi-6,ll/?-diklór-19-nor-pregna-3,5-dién-2Q-an (XVI) 17a-acetoxi-6,11 ß-diklöi-19-nor-pr egna-4,6-dién-3,20-dion (XVII) 17a-acetoxi- ,ll/?-diklór-19-nor-pregna-4-én~3,20-dion (XII) ll/?-klór-3-etoxi-17a-etinilösztra-3,5-dién-17/S-ol (XX) (R-C2 H 5 ) 1 l/í-klór~l 7a-etinil-l 7yS~hidroxi-3--metoxiösztra-3,5-dién (XX) (R=CH3 ) I lß-klör-17a-etinil-l 7/J-hidroxi-ösztra-4-én-3-on (VI) 6a-,ll/?-diklór-17a-etinil-17/5-hidroxi-5 -ösztra-4-én-3-on (XXIV.) 6/?,l 1/3-diklór-l 7a-etinil-l 7/3-hidroxi-ösztra-4-én-3-on (XXII) II /?-klor-3-etoxi-ösztra-3,5-dien-l 7-on (XIX) (R=€2H 3 ) 10 ll/?-klór-3-metoxi-ösztra-3,5-dien-17-on (IV) ll/S-klór-ösztr^-én-S.n-dion (III) A (III), (IV) és (XIX) vegyületeknek jó az anabolikus/androgén aktivitási aránya. A felsorolt vegyületek közül az összes többieknek ^ sokszor akkora a progesztacionális és antiösztrogén aktivitása, mint a progeszteroné, A (XI) és (XVII) vegyületek progesztacionális aktivitása és. a (XXV) vegyület antiösztrogén aktivitása kiemelkedően nagy. 20 Az előzőekben felsorolt progesztacionális vegyületeket perorális fogamzásgátlókként, célszerűen, vagy folyamatos napi 0,005—0,5 mg-os dózisokban, vagy megszakításokkal nagyobb 2g dózisokban ösztrogénnel kevert állapotban (0,05 mg etinil-ösztradiol plusz 0,5—5 mg progesztagén) lehet felhasználni. Eltekintve perorális kontraceptivumként való felhasználásuktól, ezeket a progesztagén anyagokat klinikailag is al-30 kalmazni lehet a következő esetekben: dysmenorrhea, funkcionális méhvérzés, pre-menstruális feszültség, terhesség, endometriózis és várható vagy szokásos abortusz. 25 A találmány jobb megértése érdekében csak szemléltetés céljából ismertetjük a következő példákat. Minden hőmérsékletet C°-ban adtunk meg. 40 1. példa: ll/?-klór-ösztr-4-én-3,17-dion előállítása (a) lla-hidroxi-ösztr-4-én-3,17-dionból és N,N,g -dietiltriklórvinil aminból. lla-hidroxi-ösztr-4-én-3,17-diont (6 g) — amelyet a 6,611.525 számú holland szabadalmi bejelentésünk 3. példája szerint készítünk — tetrahidrofuránban (350 ml) N,N-dietiltriklórvinil-50 aminnal (40 ml, 9 egyenértéksúlynyí mennyis'ég) visszacsepegés közben nitrogén atmoszférában melegítünk. 24 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket kloroformban különítjük el, majd magnéziumszilikáton 55 (350 g) végzett kromatográfiával tisztítjuk. 50%-os etilacetát/benzol eleggyel végzett eluálással ll^~klór-ösztr-4-én-3,17-diont (1,58 g, 25%) kapunk, amely prizmákban (metanol) kristályo-60 sodik, op. 185—187 C°. Spektrumának adatai hasonlóak a következőkben leírt módszer szerint készített megbízható minta adataihoz. Ehhez a reakció-elegyhez litiumkloridot adva hasonló reakciót kapunk, melynek eredménye 11/3-65 klórvegyület.
