157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
5 157494 6 előzőekben említett lla-szulfonátokat megkaphatjuk a megfelelő lla-hidroxil-vegyüle! és alkil- vagy aril-szulfonilhalogenid reakciójával. A találmány szerint a lly?-klór-19-nor-szteroidókat előállíthatjuk 9a-helyettesítetlen-lla-hidroxil-19-nor-szteroid és triarilfOszfin vagy -foszfit, valamint klór vagy egy klóralkán, pl. trifenilfoszíin széntetrakloridban, reakciójával. Különösen célszerű kiindulási vegyületek a lla-hidroxil-3-oxo-/f4 vagy -zf% 6 -19-nor-szteroidok; ezek közül főként a 11 a-hidroxil-ösztr-4--én-3,17-dion, a megfelelő ll/?-klórszármazék nagy jelentősége miatt. A 9a-helyettesítetlen-lla-hidroxil-19-nor-szteroidokat bármilyen alkalmas módszerrel el lehet készíteni. Így pl. a 11-es helyzetben szubsztituenst nem tartalmazó 19-nor-szteroidokban a lla-hidroxil csoportot be lehet vinni mikrobiológiai módszerekkel, pl. mikroorganizmusok, mint Aspergillus ochraceus és Rhinopus nigricans segítségével. A kiindulási anyagként használt lla-hidroxilszteroidok előállításának előnyös módszere 9-dehidroszteroid reagáltatása diboránnal, majd az így képződött bórkomplex reagáltatása pl. lúgos hidrogénperoxiddal, amint azt a közzétett 6,611.525 számú holland szabadalmunkban leírtuk. A következő, ábrákon bemutatjuk a találmány szerinti reakciókat és néhány utóreakciót, amelyek célja különböző helyettesítő csoportok bevitele a szteroid molekulába: A lla,17a-dihidroxi-19-norpregn-4-én-3,20--dion (VIII) kiindulási anyagot előállíthatjuk a viszonylag könnyen beszerezhető 21-jód-prednizolonból olymódon, hogy pl. szulfit redukálószerreL végzett redukcióval 11/?, 17a-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionná alakítjuk, majd ezt N-haloamiddal vagy N-haloimiddel, pl. N-brómszukcinimiddel vagy N-klórszukcinimiddel reagáltatjuk tercier szerves bázis, pl. piridin, kinolin, stb. jelenlétében, és utána kéndioxiddal kezeljük. így 17a-hidröxil-pregna-l,4,9-trién-3,20-dionhoz jutunk/ Ezt a vegyületet víztartalmú piridinben, pl. aktivált cinkkel aromatizáljuk, és így 3,17a-dihidroxi-19-norpregna-l,3,5, (10),9-tetra-en-20-ont kapunk. A 3,17a-dibidroxi-19-norpregna-l,3,5,(10),9-tetra-en-20-ont alkilező szerrel, pl. alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal, mint etiljodid vagy dimetilszulfát, reagáltatjuk, és így a megfelelő 3-alkoxi származékhoz (pl. a 3-metoxi vegyület) jutunk, amelyet ezután valamilyen ketont védő reagenssel, pl. glikollal, mint etilénglikol, reagáltatunk a 20-as helyzetben lévő ketocsoport megvédése céljából. Ezután a terméket diboránnal reagáltatjuk, majd lúgos hidrogénperoxiddal kezeljük a megfelelő 11 a-hidroxilvegyület előállítására. A lla-hidroxilvegyületet pl. fém/ammónia redukálószerrel, mint lítium folyékony ammóniában, protonforrás, pl. alkohol, jelenlétében redukáltatjuk és hidrolizálhatjuk, majd savanyú V hidrolízissel eljutunk a kívánt (VIII) vegyülethez. Amint a csatolt ábrákon bemutatjuk, a 11a-hidroxü-ösztr~4-en-3,17-diont (II, R=H) a találmány szerinti eljárással reagáltatni lehet az (I) képletű vegyülettel vagy trifenilfoszfinnal szén-5 tetrakloridban ll/5-klór-ösztr-4-én-3,17-dion (III) előállítása céljából. Másik lehetőség a mezilát (II, R=CH3S02-) reagáltatása klorid ionokat tartalmazó vegyülettel. ,Q A zí4 -ll/?-klór-19~nor-szteroid-3,17-dionokat pl. a (III) vegyületet tovább lehet reagáltatni, így a 17-es helyzetbe különböző csoportokat lehet bevinni: Ha szükséges, e reakciót a 3-oxocsoport szelektív megvédése után lehet végrehajtani. jc A megfelelő 3-enoléterré történő átalakítás lehetővé válik, pl. a (IV) vegyület esetében, ha azt enoléterező ágenssel, mint gem-dialkoxi-alkánnal pl. 2,2-dimetoxiprppán vagy alkilortoformiát, pl. metil- vagy etilortoformiát reagáltatjuk, sav, 2Q pl. ásványi sav, mint sósav vagy kénsav vagy szerves sav, mint p-toluolszulfonsav, szulfoszalicilsav vagy benzolszulfonsav jelenlétében. Az enoléter kettőskötései a 3 és 5(6) helyzetekben vannak. Más módszer a 3-oxocsoport meg-25 védésére ketál vagy tioketál, mint etilén-, propilén-, vagy butilénketál vagy -tioketál, vagy hidrazon, mint szemikarbazon, fenilhidrazon, stb. kialakítása. A védőcsoport jellegét mindenkor az utána végrehajtandó reakciók figyelem-30 bevételével kell megválasztani. A 3-enolétereket ezután börhidrid redukálószerrel, mint alkálifémbórhidrid, pl. nátrium-, kálium- vagy litiumbórhidriddel redukálni lehet, a 17-es oxocsoport hidroxilcsoporttá való átala-35 kítása céljából, lásd az (V) vegyületet. A 17--hidroxi-3-enolétert ezután pl. ásványi savval, mint sósaVj brómhidrogénsav vagy kénsav, végzett hidrolízissel át lehet alakítani a megfelelő 3-oxo-zl4-szteroiddá. Szükség esetén a 17-es 40 -hidroxilcsoportot az enolétercsoport hidrolízise előtt vagy után pl. acilező szerrel, mint acilhalogenid vagy -anhidrid, pl. ecet- vagy propionsavanhidrid vagy acetil- vagy propionilklorid vagy -bromid, acilezni lehet. 45 A 17-oxo-3-enoléterek szintén reagáltathatok fémorganikus reagensekkel a 17a-szénhidrogéh szubsztituensnek 17/5-hidroxilcsoporttal együtt történő bevitelére. így acetilid pl. alkálifémacetilid, mint nátrium- vagy káliumacetilid, 50 alkalmazható a rendkívül előnyös 17a-etinil-17/?-hidroxilszármazék, pl. a (VI) vegyület előállítására, vagy Grignard-reagenssel, pl. alifás magnéziumkloriddal, bromiddal vagy jodiddal végrehajtott reakcióval lehet a 17a-alifás-17/?-55 -hidroxilvegyület, pl. egy 17a-metilszármazékot, mint pl. a (VII) vegyület vagy a megfelelő 17a-allil-, 2-metil-prop-2-enil-, l-metil-prop-2-enil- vagy but-2-enil-vegyületekké átalakítani. A 17-es hidroxilcsoportot, szükség esetén, az 60 enolétercsoport hidrolízise előtt vagy után ugyancsak lehet acilezni. A 3-oxo-szteroidokat acilező szerrel reagáltatva át lehet alakítani a megfelelő enolészterek-65 ké. Az acilező szer lehet anhidrid pl. ecetsav-
