157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
7 157494 vagy propionsavanhidrid valamely sav, pl. perklórsav-, p-toluolszulfonsav vagy szulfoszalicilsav jelenlétében. A reakciót végre lehet hajtani közömbös szerves oldószerben, pl. szénhidrogén-, halogénezett szénhidrogén- vagy észter-oldószerben, vagy az anhidrid feleslegét lehet oldószerként alkalmazni. 3-oxo-zf*-szteroidokon végrehajtva ezt a reakciót a megfelelő 3-aciloxi-/(:! " r, -sztéroidokhoz jutunk. Ha szabad hidroxilcsoport van jelen pl. a 17-es helyzetben, ezt egyidejűleg acilezni lehet. Szükség esetén a 3-oxo- és/vagy 17-pxocsoportot hidroxilcsoporttá lehet redukálni, pl. bórhidrid redukálószer, mint nátrium-, kálium- vagy litiumbórhidrid segítségével, majd a megfelelő savanhidriddel vagy -halogeniddel elvégzett acilezéssel a megfelelő 3- és/vagy 17-aciloxiszármazékot, pl. az acetátot vagy benzoátot kapjuk. A bórhidrides redukciót konjugált kettős kötés jelenlétében lehet végrehajtani, pl. Ar '-3--ketonokat lehet ezzel a módszerrel redukálni. Ha a 3- és/vagy 17-aciloxi vegyületeket vagy a megfelelő 3- és-vagy 17-étereket akarjuk a találmány szerint előállítani, akkor a megfelelő 3- és/vagy 17-hidroxil-szteroidokat vagy 3-oxo-szteroidokat acetilezőszerrel, pl. ecetsav-, propionsav- vagy benzoesavanhidriddel vagy -kloriddal, vagy éterezőszerrel, pl. alkil- vagy aralkilhalogeniddel, -szulfáttal vagy arilszulfonáttal reagáltatjuk. A 3-oxo-szteroidokból természetesen a megfelelő enol- vagy dienolészterek vagy éterek keletkeznek. A találmány értelmében a 6/S-klór-3-oxo-/l''szteroidok különösen nagy jelentőségűek. Előállíthatók 3-aciloxi- vagy 3-alkoxi-zí;i ' 5 -ll^-klór-19-nor-szteroidból klórozószerrel, pl. molekuláris klórral, célszerűen karboxilsav, pl. ecet-, propion- vagy pivalinsav és egy tercier bázis, mint trimetilamin, trietilamin vagy piridin jelenlétében, vagy N-klóramiddal vagy -imiddel, pl. N-klórszukcinimiddel vagy N-klóracetamiddal, célszerűen szervetlen vagy szerves bázis, pl. alkálifémacetát, mint nátrium- vagy káliumacetát vagy tercier amin, mint trietilamin, trimetilamin vagy piridin valamint karboxilsav, mint ecetsav, propionsav vagy pivalinsav, jelenlétében. A 3-aciloxicsoport lehet pl. 3-benzoíloxivagy 3-acetoxicsoport, a 3-alkoxicsoport pedig pl. metoxi- vagy etoxicsoport. A találmány szerinti 6a-klór-3-oxq-zJ4 -szteroidok is nagyon fontos vegyületek. Ezeket a megfelelő 6yS-klór-szteroidokból enoléterekké vagy enolészterekké való átalakítással lehet megkapni, pl. az előzőekben leírt módszerek segítségével, majd utána következő hidrolízissel. A hidrolízis lehet pl. savas hidrolízis, és végrehajtható pl. ásványi sav, mint sósav, brómhidrqgénsav vagy kénsav, vagy szerves sav, mint ecetsav, propionsav vagy p-toluolszulfpnsav felhasználásával. Célja a 3-éter vagy észtercsoport eltávolítása. A S-oxo-zl^'-szteroidokat a találmány szerint elő lehet állítani a megfelelő 3-aciloxi- vagy 3-alkoxi-zJ3 , 5 -szteroidokból olyan reagenssel, amely képes enoléter- vagy enolészter-csoportot konju-5 gált ketonná átalakítani. Ilyen a klóranil vagy a mangándioxid. A 17a-aciloxi-3-kéto-zl/ '-szteroidokat a találmány szerint elő lehet állítani a megfelelő 3ß, 17a-diaciloxi-zf3' 5 -szteroidokból a 3-as helyen végrehajtott szelektív hidrolízissel pl. bázikus reagens, mint nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy savas reagens, pl. szerves vagy ásványi sav felhasználásával, célszerűen poláros oldószeres közegben, mint metanolban, etanolban, dioxán-1 K ban, tetrahidrofuránban, stb. Ezzel már adva van számos igen fontos, a találmány szerinti vegyület előállításának célszerű módja: „0 A ll/?-klór-17a-etinil-17/?-hidroxil-3-metoxiösztra-3,5-diént (XX) (R=CH|) könnyen elő lehet állítani ll/?-klór-3-metoxi-ösztra-3,5-dien-17-on (XIX) (R=CH;i) és acetilid, pl. alkálifémacetilid, mint nátrium- vagy káliumacetilid, reak„- ciójával. A nátriumacetilidet célszerűen folyékony ammónia oldószerben alkalmas ko-szolvenssel együtt használjuk. Ilyen pl. a dietilétér, dioxán vagy a tetrahidrofurán. Ez a vegyület közbenső termékként is használható 11/3-klór- 17a-etinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-en-3-on előállítására. A ll/?-klór-17a-etinil-3-etoxi~ösztra-3,5-dién-17/?-ol (XX) (R=C2H 5 ) vegyületet elkészíthetjük hasonló módszerrel, mint a megfelelő 3-metoxi-35 vegyületre az előzőekben leírtuk, azaz 11/3-klór-3-etoxi-ösztr-3,5-dien-17-on (XIX) (R=C2H 5 ) és egy acetilid reakciójával. A kiindulási anyagot előállíthatjuk oly módon, hogy ll/?-klór-ösztr-4--én-3,17-diont (III) etilező szerrel, pl. átéterező-40 szerrel, mint etilortoformiát, reagáltatjuk, sav katalizátor, pl. ásványi sav, mint sósav vagy kénsav, vagy szerves sav, mint p-toluolszulfonsav, vagy szulfoszalicilsav jelenlétében. 45 A 6^,ll/í-diklór-17a-etinil-17/3-hidroxi-ösztr-4-en-3-ont (XXII) elő lehet állítani oly módon, hogy a megfelelő 3-alkoxi-3,5-diént klórozó szerrel, mint N-klóramiddal, vagy -imiddel pl. N-klórszukcinimiddel reagáltatjuk az előzőekben 50 leírtak szerint. A 3-alkoxi-csoport lehet pl. metoxi- vagy etoxicsoport. A 6/?-klór-4-en-3-ont enolalkilezéssel, pl. alkilortoformiáttal és savval végzett éterezéssel, vagy 55 enolészterezéssel, pl. savanhidriddel és savkatalizátorral végzett észterezéssel, majd a kapott 6-klór-3,5-dién pl. savas közegben végzett hidrolízisével át lehet alakítani a megfelelő 6a-klór vegyületté. A sav lehet szerves sav, éspedig ecet-60 sav vagy propionsav vagy ásványi sav pl. sósav. A reakció enyhe körülmények között folytatható le. Általában ecetsavban történő szobahőmérsékletű kezelés hatásos. Tehát a 6a,lly /?-diklór-17a-etinil-l 7^-hidroxi-ösztr-4-en-3-ont (XXIV) 65 elkészíthetjük úgy, hogy a ö/Ul^-diklór-na-4
