157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
31 157494 32 letták 10 perc alatt szétessenek. A tablettákat színjelzés céljából filmbevonattal lehet ellátni. Csak külön erre a célra tervezett csomagolásban szabad forgalomba hozni, amely pontosan megadja a tabletták felhasználását. B) Perorális tabletták (időszakos felhasználásra) (b) 17a-acetoxi-ll/?-klór-19-nor-pregn-4-én-3,20-dion (mikrofinomságú) 2,0 mg (c) etinil-ösztradiol (mikrofinomságú) 0,05 mg keményítő (60-as szitafinomságú) 10,5 mg laktóz (60-as szitafinomságú) 66,65 mg Magnéziumsztearát (100-as szitafinomságú) 0,8 mg (b) és (c) anyagot külön-külön igen kis menynyiségben laktózzal együtt golyósmalómban megőröljük, összekeverjük, és a továbbiakban úgy járunk el, mint az A) példában, az ott szereplő (a) anyag helyett a (b) és (c) anyagok keverékét alkalmazva. A tablettákat természetesen eltérő szerszámmal 80 mg-os súlyúra préseljük. Szükség esetén a tablettákat ezután bevonattal lehet ellátni. C) A nyújtott hatású injekciók (mély intramuszkuláris felhasználásra) (d) 17a-acetoxi-6,ll/3-diklór-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion (steril) 10,0 mg Alumíniumsztearát 1,5% (súly/súly) kifagyasztott földidióolajban gélesítve, hogy térfogata 0,5 ml legyen. Készítsük el az alapot 'oly módon, hogy a földidió-olajban diszpergált alumíniumsztearátot oldódásig és 90 C°-on bekövetkező sűrűsödésig melegítjük. Zárjuk le az edényt, és folytatva a keverést, sterilizáljuk az alapot 150 C°-os 1 órás hőkezeléssel. Hűtsük le az anyagot gyorsan 55 C°-ra. A (d) anyagot aszeptikus körülmények között dörzsöljük össze az alappal, bocsássuk át őrlőmalmon, és homogén diszperzió keletkezéséig keverjük össze. Csomagoljuk egységdobozokba. D) Vizes injekciók (nyújtott hatású) (e) 17a-acetoxi-ll/5-klór-19-nor-pregn-4-én-3,20-dion 10,0 mg (f) nátriumkarböximetilcellulóz 10,0 mg (g) Nonex, 52 . (az Union Carbide of Grafton St. London W. 1. cég által szállított polietilénglikololeát) 0,01% (súly/ti) (a kész injekcióban) (h) lebontott keményítő 20,0 mg Vivőanyag (külön csomagolásban) Steril szorbit-oldat 10% súly/súly 1 ml (f) és (h) anyagokat külön-külön száraz hővel sterilizáljuk, (g) anyagot kevés kloroformban oldjuk, szűréssel sterilizáljuk, és az összekevert sterilizált porokra — (f) és (h) — permetezzük. A kloroformot eltávolítjuk, és a porokat golyósmalomban homogén keverékké alakítjuk. Az (e) anyag steril kristályaiból két különböző részecske-nagyság tartományba eso — kb. 15—25 mikron és 30—40 mikron— anyagot készítünk közel egyenlő mennyiségben. Ezeket a kristályokat összekeverjük az alappal, és az így nyert száraz keverékből 55 mg-ot aszeptikus körülmények között steril ampullákba osztunk szét, és hermetikusan lezárjuk. Az injekciót közvetlen használat előtt készítjük el oly módon, hogy a száraz keverékhez 1 ml szorbit hordozót. adunk, és szuszpenzió keletkezéséig rázzuk. E) Implantációs tabletta (j) 17a-acetoxi-ll/?-klór-19-nor-pregn-4-én-3,20-dion (mikrofinomságú) 60 mg Az implantációs tablettákat a szokásos módszerekkel lehet elkészíteni, pl. a tiszta steril anyag erős összepréselésével vagy megömlesztésével, valamint olvasztással és utána következő formába öntéssel. Az implantációs anyagot steril, nedvességgel szemben záró edényekbe csomagolják. Az implantátumban levő aktív alkotórész mennyisége függ a kívánt hatástartamtól, az alaktól, a fajlagos felülettől, valamint az öszszetétel által megszabott átlagos felszívódástól. F) Intravaginális pesszárium állatgyógyászati célra (birkáknak) (k) 17/?-acetoxi-6,ll/?-diklór-19--nor-pregna-4,6-dién-3; 20-dion 20,0 mg A (k) anyagot elegendő mennyiségű etanolban feloldjuk, és szűréssel sterilizáljuk. A pesszáriumokat vagy tamponokat a szokásos módon készíthetjük el oly módon, hogy a szükséges mennyiségű etanolos oldatot steril géztekercscsel vagy finom pórusú műanyagszivacsokkal itatjuk fel, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a vaginalis betétet felhasználásra alkalmas steril csomagolással védjük. Az állatgyógyászati készítményekhez szükséges dózis nagysága természetesen függ a kezelendő állat méretétől. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 9a-helyettesítetlen-ll/J-klór-19-nor-szteroidok előállítására,- azzal jellemezve, hogy a) 9a-helyettesítetlen-lla-hidroxi-19-norszteroidokat valamely (I) általános képletű vegyülettel — amelyben R1 és R 2 , amelyek azonosak vagy egymástól eltérőek, 1—5 szénatomot 1) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
