157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
157494 3 4 tásában, amelyek a 3-as és/vagy 17—es helyzetben egyéb szubsztituenseket tartalmaznak. További figyelemreméltó vegyületek a következők: 17a-acetoxi-ll/?-klór-19-nor-pregn-4-én-3,20-dion; 11^-klór-l 9-nor-pregn-4-én-3,20--dion; 17a-acetoxi-3-etoxi-6,ll/?-diklór-19-nor-pregna-3,5-dién-20-on; 17a-aeetoxi-6,ll/?-di~ klór-19-nor-pregna-4.6-dién-3,20-dion; 17a-acetoxi-6,ll/?-diklór-19-nor-preg-4-én-3,20-dion; 1 l/?-klór-3-etoxi-l 7a-etinil-ösztra-3,5-dién-17/S-ol; ll/3-klór-17a-etinil-17/5-hidroxi-3-metoxi-ösztra-3,5-dién; 17a-etinil, 17a-allil-, 17a (2-metil-prop-2-enil)-, 17a-(l-metil-prop-2--enil)- és 17a-but-2-enil-ll^-klór-17^-hidroxi-ösztr-4-en-3-on; ll/J-klór-17ia-etinil-47;/?-Jhidroxi-ösztra-4,6-dien-3-on; 6,11 ß-aiklor-17a-etinil-17/?-hidroxi-ösztra-4,6-dien-3-on; 6,ll/?-di-klór-17a-etinil-17^-hidroxi-ösztra-4,6--dien-3-on; 6a,l 1 /?-diklór-l7a-etinil-l7/?-hidroxi-ösztra-4-en-3-on; 3,17a-diacetoxi-l 1 /?-klór-l 9--nor-pregna-3,5-dien-20-on; 17a-propioniloxi-11 /?-klór-l 9-nor-pregn-4-én-3,20-dion; 17a-acetoxi-ll/?-klór-19-nor~pregna-4,6-dien-3,20-on; A találmány szerinti új szteroidokat bármelyik ismert módszerrel el lehet készíteni. A találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy lehetővé teszi a 9a-helyettesítetlen-ll/?-klór-19-nor-szteroidok előállítását olymódon, hogy a 9a-helyettesítetlen-lla-hidroxi-19-nor-szteroidot az (I) általános képletű reagenssel, ahol R1 és R 2 — amelyek lehetnek azonosak vagy eltérőek — 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok vagy áralku- vagy árucsoportok, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklikus gyököt képeznek, amely, szükség esetén további heteroatomokat tartalmazhat, R3 klór- vagy fluoratom R4 klór- vagy fluoratom és R5 hidrogén, vagy R 4 és R 5 együttesen egy szén-szén kötést jelentenek; y" R6 klór- vagy fluoratom és R7 klór- vagy fluoratom vagy trifluormetilcsoport, és a reakciót kloridionok jelenlétében hajtjuk végre, ha mind R3 , mind R 4 fluoratomot jelent, reagáltatjuk. Ha R3 és/vagy R 4 klóratomok, akkor az (I) képletű vegyület közvetlen klórozószerként hat, ha azonban sem R3, sem R 4 nem klór, akkor a reakciót kloridionok jelenlétében kell végrehajtani. Feltételezhető elméletileg, hogy az (I) képletű reagens a lla-hidroxilcsoporttal reagál, és HR3 vagy HR4 felszabadulása közben éter közbenső termék keletkezik, majd ezután a képződő R3~ vagy R 4 ~ nukleofil ionok megtámadják az étercsoportot, lehasítják (I) reagens maradékát, és a 11-es helyzetbe halogént visznek be. A kloridion erősebben nukleofil jellemű, mint a fluoridion, ezért még abban az esetben is, ha sem R3, sem iR 4 nem klóratomok, a reakció kloridionok jelenlétében a 11-es helyzetbe klór bevitelét eredményezi. A találmány szerinti reakció különösen azért előnyös, mivel eddig nem vált ismeretessé módszer 9a-hidrogénatomot tartalmazó 11/3-klórszteroidok készítésére, és a 10-metil-sorozatba tartozó, 9a-hidrogént tartalmazó 11/S-fluor-szteroidok előállítására korábban leírt módszer könnyen a 9,11 helyzetben telítetlen termék előállításához vezethet. Abban az esetben, ha sem R3 , sem R 4 nem klór, akkor a kloridion forrás célszerűen szerves oldószerekben oldható só, de a kation-résznek közömbösnek kell lennie az (I) képletű reagenssel szemben, pl. ilyen a tercier vagy kvaterner nitrogénbázisok kationja, mint trietilamin, trimetilamin, piridin, kollidin, tetrabutilammóniumhidroxid, stb. A legtöbb esetben kloridion forrásként litiumkloridot használnak. Az (I) képletű reagensek, melyekben R3 és R 4 klórtól eltérő szubsztinensek, a következők: N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil)-dietilamin, N-(l,l,2,2-tetrafluoretil)-dietilamin, N-(2-klór-l ,1,2-tri--fluoretil)-dimetilamin, N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil-dipropilamin, N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-diizobutilamin, N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil)-dioktilamin, N-(2-klór-l, 1,2-trif luoretil)-m etiletilamin, N-(2,2-diklór-l,l-difluoretil)-dietilamin, N-(l,l,2,3,3,3-hexafluorpropil)-dietilamin és (N(l,l,2,2-tetrafluoretil)-diizopropilamin. Az előnyös' reagens N-(2-klór~l,l,2-trifluoretil)-dietil-amin. Az az (I) képletű reagens, amelyben R3 és R 4 közül az egyik vagy mindkettő klór, elsősorban az N,N-dietil-triklór-vinilamin. A reakciót célszerűen közömbös oldószerben, azaz bármely olyan oldószerben, amely nem reagál az (I) képletű reagenssel, mint az aromás vagy alifás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, észterek, ketonok, nitrilek, éterek és tercier alkoholok, hajtjuk vére. Ilyen oldószer pl. a benzol, toluol, klórbenzol, metilénklorid, pentán, hexán, ciklohexán, etilacetát, butilacetát, acetonitril, aceton, metiletilketon, tetrahidrofurán, dietiléter, dietilénglikoldimetiléter, t-butilalkohol, t-amilalkohol, stb. Mivel a kiindulási anyagok gyakran csak kis mértékben oldódnak apoláros oldószerékben, ezért leginkább a tetrahidrofuránt használjuk. Ha további klórhelyettesítésre nincs szükség, a szteroidban eredetileg jelenlévő reakcióképes hidroxilcsoportokat, pl. észterezéssel, éterezéssel, stb. meg kell védeni. A találmány szerinti ll/?-klór-19-nor-szteroidokat úgy is elő lehet állítani, hogy a megfelelő lla-arilszulfonátot vagy llct-alkilszulfonátot kloridionokkal, pl. alkálifémkloriddal, mint litiumklorid vagy tercier szerves bázis hidrokloridjával vagy kvaterner szerves bázis kloridjával, pl. tetrabutilammóniumkloriddal reagáltatjuk. A reakciót célszerű közömbös poláros oldószerben, pl. tetrahidrofuránban lefolytatni. Az 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
