157492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalálásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására

157492 A jelen találmány szempontjából nem teszünk különbséget az egyes adott méretű szemcsék és a finomabb szemcsékből összetett ugyanilyen méretű agglomerátumok között. Az „effektív szemcseméret" kifejezést ebben a leírásban és az igénypontokban ilyen értelemben alkalmazzuk, a szemcsék látszólagos összméretének megjelölésére, tekintet nélkül arra, hogy az adott méretű szemcse egyetlen darabból áll-e, vagy pedig nagyobb számú finomabb szemcséből van-e összetéve. A leírásban említett effektív szemcseméretek Coulter-féle számlálóberendezéssel határozhatók meg. Ez a berendezés oly módon méri a szilárd anyagok szemcseméretét, hogy a vizsgálandó mintát egy elektrolitban diszpergáljuk és ebbe az elektrolitba egy oly üvegcsövet merítünk be, amelyen egy, az üvegcső falán keresztülhatoló nyílás van kiképezve és e nyílás mindkét oldalán elektródok vannak felszerelve. A cső oly mélyen merül be az elektrolitba, hogy az említett nyílás és az elektródok a folyadékfelszín alá kerülnek. A vizsgálandó szemcsés anyag szuszpenzióját az üvegcső falában levő nyíláson keresztül áramoltatjuk és amint az egyes részecskék keresztülhaladnak a nyíláson, minden részecske a saját térfogatának megfelelő elektrolit-térfogatot szorít ki, megváltoztatva ezzel a nyíláson keresztül fennálló elektromos ellenállást. Ezt az ellenállásváltozást a berendezés egy feszültséglökéssé alakítja át, amelynek amplitúdója arányos az illető szemcse méretével. A feszültséglökéseket a berendezés egy elektronikus számlálóra táplálja, amelynek érzékenységi küszöbe beállítható és így a berendezés azokat a lökéseket számlálja, amelyek értéke meghaladja a beállított küszöbértéket. Ha már most a küszöbértéket szintekre állítjuk be, akkor ezzel meghatározhatjuk az egy zés azokat a lökéseket számlálja, amelyek értéke meghaladja a beállított küszöbértéket. Ha már most a Küszöbértéket különböző szintekre állítjuk be, akkor ezzel meghatározhatjuk az egy adott mérettartomány határai közé eső szemcsék számát, és így azoknak a szemcséknek a mintában való mennyiségi arányát is, amelyek mérete kívül esik a kívánt szemcseméret-tartományon. A találmány szerinti készítmény számos fajta különböző, inhalálás útján történő alkalmazásra szolgáló gyógyszert tartalmazhat, pl. olyanokat, amelyek a bronchiális traktus kóros állapotainak kezelésére alkalmasak vagy amelyek a szervezetbe való felszívódás útján fejtik ki általános gyógyhatásúkat. Az ilyen célra alkalmas gyógyszerek jellemző példáiként a következőket említhetjük : antianaphylaxiás szerek, mint nátrium-kromoglykonát, szimpatomimetikus aminők, mint izoprenalin vagy efedrin, antibiotikumok, mint tetraciklin, szteroidok, enzimek, vitaminok, antihisztaminok és mukolitikus szerek, mint N-acetilcisztein. A készítmény egyszerre többféle gyógyszert is tartalmazhat finoman elosztott állapotban, így pl. tartalmazhat a készítmény nátrium-kromoglikátot és izoprenalin-szulfátot. Amint fentebb már említettük, a gyógyszernek 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 finoman elosztott alakban kell jelen lennie, 0,01 — 10 mikron, előnyösen 1 — 10 mikron effektív szemcsemérettel; célszerűen a finoman elosztott gyógyszer szemcséinek legalább 50 súly %-a 2—6 mikron effektív szemcseméretű legyen. Ha nagy specifikus aktivitású gyógyszerről van szó, akkor kívánatos lehet a gyógyszernek valamely hasonló szemcsenagyságú közömbös hígítószerrel való hígítása is. Természetesen azonban ilyen esetekben is kell a készítménynek egy durvább, 30—80 mikron effektív szemcseméretű hordozóanyagot tartalmaznia. A találmány szerinti készítményben a szilárd hígítószer ill. vivőanyag általában valamely nemtoxikus és a gyógyszerként alkalmazott vegyülettel ill. vegyületekkel szemben kémiailag közömbös anyag lehet; ha azonban ez kívánatos, akkor magának a gyógyszernek egy durvábban porított része is szerepelhet nagyobb szemcseméretű vivőanyagként. A vivőanyag effektív szemcsemérete 30—80 mikron, előnyösen 30—70 mikron, különösen előnyösen 30—60 mikron legyen. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható vízben oldódó szilárd hígítószerek ill. vivőanyagok példáiként dextrán, mannit és különösen tejcukor említhetők. Különösen előnyös hígítószer ill. vivőanyag a találmány szerinti készítményekben a kristályos tejcukor. Amint ezt már fentebb említettük, különösen kívánatos, hogy a készítmény mentes legyen a 11—29 mikron mérettartományba eső effektív szemcseméretű részecskéktől. A fentebb alkalmazott „lényegileg mentes" kifejezés azt jelenti, hogy a készítmény 10%-nál kisebb, előnyösen 5%-nál kisebb mennyiségi arányban tartalmaz csak 11—29 mikron effektív szemcseméretű részecskéket; az igénypontokban ezt a kifejezést ugyanilyen értelemben használjuk. A gyógyszernek vagy egyéb finoman elosztott anyagnak a vivőanyaghoz viszonyított mennyiségi aránya a felhasznált anyagoktól függően változhat. A legkedvezőbb mennyiségi arány egyrészt az alkalmazott gyógyszer és vivőanyag természetétől, másrészt a gyógyszerkészítmény alkalmazási módjától függ. Azt találtuk, hogy 10—75 súly% finoman elosztott anyag és 90—25 súly% vivőanyag esetén kedvező eredményt érünk el; előnyösen 20—60 súly0

'» finoman el=osztott anyagot pl. kb. 35—50 súly% finoman elosztott gyógyszert és 65—50 súly% durvább szemcséjű vivőanyagot alkalmazhatunk. A finoman elosztott gyógyszert vagy egyéb finomszemcséjű anyagot a kívánt szemcseméretre történő közvetlen őröléssel állíthatjuk elő. A durvább szemcséjű vivőanyag előállítása oly módon történhet, hogy a vivőanyagot megőröljük és azután a szokásos módszerek, pl. légárammal történő osztályozás vagy szitálás útján különítjük el a kívánt szemcsenagyságú frakciót. Mind a gyógyszer, mind a vivőanyag egyedi szemcséinek felületi tulajdonságait önmagukban ismert módszerek, pl. kristályosítás, porlasztószárítás vagy lecsapás útján módosíthajuk. 2