157492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalálásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
5 157492 A találmány szerinti készítménynek a finomabb és durvább szemcseméretű alkotórészekből való előállítása oly módon történhet, hogy az említett alkotórészeket valamely erre alkalmas keverőberendezés, pl. bolygóműves keverő vagy más ismert keverőkészülék segítségével összekeverjük. A találmány körébe tartozik az ilyen készítmények előállítási eljárásának oly kiviteli módja is, amely szerint a finoman elosztott anyagot és a durvább szemcséjű vivőanyagot az egyes anyagok aprítása és szükség esetén osztályozása után összekeverjük egymással. Kívánt esetben a gyógyszer és/vagy hígítószer és/vagy vivőanyag szemcséinek felületét bevonhatjuk valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható anyaggal, pl. sztearinsavval vagy valamely polimerrel, mint polivinil-pirrolidonnal. A ilyen bevonás adott esetben arra is alkalmas lehet, hogy a gyógyszer késleltetett felszabadítását és így késleltetett hatását biztosítsuk. A gyógyszer és a vivőanyag mellett a találmány szerinti készítmény tartalmazhat egyéb alkotórészeket, pl. színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, mint szacharint, amelyek általában alkalmazásra kerülhetnek inhalálásra szolgáló készítményekben. Előnyös azonban az ilyen adalékanyagokat minimális mennyiségekben alkalmazni; ezek — ha egyáltalán alkalmazásra kerülnek — szintén 30—80 mikron effektív szemcsenagyságúak lehetnek. A találmány szerinti készítményeket általában zselatin-, műanyag- vagy egyéb kapszulákba szerelhetjük ki. A találmány körébe tartozik továbbá a készítmény oly adagolási egységeinek az előállítása is, amelyek a finoman elosztott, 0,01—10 mikron effektív szemcseméretű gyógyszert és egy szilárd, vízben oldódó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, 30—80 mikron effektív szemcseméretű viyőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt zselatin- vagy más hasonló kapszulákba zárt alakban tartalmazzák. A kapszulákba bevitt készítmény mennyisége természetesen bizonyos mértékben függ az alkalmazott gyógyszer specifikus aktivitásától, valamint a gyógyszer kívánt adagolási módjától. Általában azonban — ahol ez csak lehetséges — egy-egy kapszula célszerűen 10—100 milligramm mennyiséget tartalmazhat a találmány szerinti készítményből; amennyiben a gyógyszer nagy specifikus aktivitása ezt indokolttá teszi, a gyógyszert a fentebb mondottaknak megfelelően valamely vele azonos finom szemcseméretű hígítószerrel is hígítjuk. A találmány közelebbi szemléltetését az alábbi példák szolgálják; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa. Kereskedelmi minőségű őrölt kristályos tejcukrot, amelynek effektív szemcsemérete 1 és 100 mikron között van (30 súly%-nál kisebb rész 60 mikron alatti, 30 súly%-ot meg nem haladó rész pedig 30 mikronnál kisebb szemcseméretű), egy légárammal dolgozó osztályozóberendezésen vezetünk keresztül, amely úgy van beállítva, hogy eltávolítja a 30 mikronnál kisebb effektív szemcseméretű részecskéket. Az így kikerülő termék 4 súly%-nál kisebb mennyiségben tartalmaz 32 mikronnál kisebb effektív szemcseméretű részecskéket. Ezt a terméket átszitáljuk egy 63 mikron nyílásméretű szitán és így egy oly poralakú tejcukrot kapunk, amely 10 súlyzónál kisebb mennyiségben tartalmaz 32 mikronnál kisebb effektív szemcseméretű részecskéket és 20 súly°/0 -nál kisebb mennyiségi arányban tartalmaz 62 mikront meghaladó méretű szemcséket („Alpine" levegősugaras szitálóberendezéssél meghatározva). A gyógyszert és az esetleg a gyógyszerhez hozzákevert alakban alkalmazandó finomabb szemcséjű hordozóanyagot, pl. tejcukrot, amelyek a készítmény finomabb szemcséjű részét fogják képezni, pneumatikus vagy hidraulikus őrlőberendezésen vezetjük keresztül légáram segítségével, mindaddig, míg legalább a részecskék 50 súly%-a 2—6 mikron effektív szemcseméretű nem lesz (Coulter-számlálóval meghatározva). A durvább és finomabb szemcséjű alkotórészeket a kívánt mennyiségi arányban egy bolygóműves keverőberendezésben keverjük össze, majd a keveréket egy 30-as finomságú szitán visszük keresztül, hogy az agglomerált részecskéket eltávolítsuk vagy újból felaprítsuk. A készítményt azután zselatinkapszulákba visszük be; egy-egy kb. 1/3 részig megtöltött kapszula kb. 40 mg. készítményt tartalmazzon és meghatározzuk a készítménynek a kapszulából való könnyű kiüríthetőséget. Ez oly módon történik, hogy egy kilyukasztott kapszulát az 1 471 722 sz. francia szabadalmi leírás szerinti por-inszufflátor kapszula-tartójára illesztünk, majd az inszufflátort egy fújtatóhoz kapcsolt kamrának az oldalfalában kialakított nyílásba helyezzük be. A fújtató oly módon van elrendezve, hogy a levegőt a kamrán keresztül szívja és így az inszufflátor a kamra levsgő-bebocsátó nyílásaként szerepel, amelyen át 1 liter/mp áramlási sebességgel lép be a kamrába a levegő. A fújtató egy-egy szívása 1 mp-ig tart. A kapszulát az inszufflatorba való behelyezés előtt megmérjük, majd a fújtatót működésbe helyezzük és hét, egyenként egy-egy másodpercig tartó szívás után leállítjuk, majd a kapszulát ismét megmérjük, hogy meghatározzuk az abból eltávozott por mennyiségét. Az így eltávozott pormennyiség arányba állítható a por fluidizálásának könnyüségével. A találmány szerint élőállított és a fenti módon vizsgált készítményekkel kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze, összehasonlításul minden esetben vizsgálunk egy oly készítményt is, amely nem tartalmazott durvább szemcséjű hígítószert. A durvább szem-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
