157465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású vegyületek előállítására

3 157465 4 A hidrokinonok vizes oldatban megközelítőleg semlegesen reagáló alkálisókat képeznek. A 3-helyzetű helyettesítő gyökben savas csoportot hordozó kinonök szintén képezhetnek alkálisókat. A kinonok és hidrokinonok — amennyiben a 3-helyzetű helyettesítőben bázisos csoportot tartalmaznak — savval addíciós sókat és adott esetben kvaternér ammóniumsókat is képeznek, különösen a rövidszénláncú alkanolok halogénhidrogénsav-, kénsav- ill... szulfonsavésztereinek hatására. A savakikai képezett addíciós sók előállítására elsősorban gyógyászati szempontból felhasználható savakat alkalmazunk. Az ilyen savak példáiként a következők említhetők: halogén'hidrogénsavak, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-aminofoenzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfonsav- etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsavak, toluolszulfonsavak, naftalinszulfonsavak, szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin és arginin. Az új vegyületek fehtemlített, valamint más savakkal képezett sói, pl. a pikrátok az előállított bázis tisztítására is alkalmazhatók; a bázist ilyen sóvá alakítjuk át, a sót elkülönítjük, majd belőle a bázist ismét felszabadítjuk. A szabad bázisok és sóik közötti szoros összefüggésekre való tekintettel, mindazt amit e leírásban a szabad bázisokra vonatkozólag mondunk, értelem- és célszerűen a megfelelő sókra is vonatkoztatható. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek adott esetben tautomér alakokban is előfordulhatnak. Ezek az új vegyületek értékes farmakológiai tulaj dohságokat mutatnak. így különösen bakteriosztatikus hatásuk van, amely a baktériumtenyésztési kísérletékben jól kimutatható. Ezért ezek a vegyületek kemoterápiás gyógyszerekként kerülhetnek alkalmazásra. Emellett ezek a vegyületek értékes közbenső termékek további hasznos anyagoknak, különösen farmakológiailag aktív vegyületeknek az előállítására. Különösen kiemelendő a 3-anilino-rifamicin SV, amely pl. 3 különféle Staphylococcus aureus törzs ellen 0,0035 mg/ml koncentrációban már határozott bakterosztatikus hatást mutat. Ezek az új vegyületek fertőtlenítőszerekként, takarmánya dalékként, valamint élelmiszerek tartósítására is felhasználhatók. Az új vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy a rifamicin S vagy rifamicin O kiindulóanyagot valamely NH2—R általános képletű primer aminnal reagáltatjuk, amelyben R az (I) és (II) általános képletek alatt adott meghatározásnak megfelelő jelentésű; a rifamicin S ill. rifamicin SV (I) ill. (II) képletű 3-amino-helyettesített termékét azután elkülönítjük és/vagy kívánt esetben a kapott hidrokinont — annak elkülönítése előtt vagy után — a megfelelő kinonná oxidáljuk ill. a kinont a megfelelő hidroíkinonná redukáljuk és az így kapott rifamicin • S ill. rifamicin SV 3-amino-helyettesített terméket elkülönítjük és/vagy a kapott vegyületet sóvá vagy kvaternér ammóniumsóvá alakítjuk át. A rifamicin S célszerűen valamely hidroxilmentes oldószerben, pl. kloroformban, „Methylcellosolve" oldószerben, tetrahidrofuránban, különösen azonban valamely nem poláros oldószerben, pl. aromás szénhidrogénben, mint benzolban vagy előnyösen dioxánban reagáltatható a fenti eljárás során. A rifamicin O kiindulóanyag esetében, amely a rifamicin S-től tudvalevőleg abban különbözik, hogy a 4-helyzetben a. csatolt rajz szerinti (III) képletnek megfelelő szerkezetet mutat, a kondenzációt előnyösen valamely oldószer, különösen poláros oldószer vagy oldószerelegy, mint kíoroform-metanol-víz, vízzel telített n-butanol, dioxán, tetrahidrofurán vagy ezek metanollal és/vagy vízzel képezett elegyei jelenlétében folytathatjuk le. A reakciót előnyösen szobáhőfokon vagy •— lassú lefolyású reakció esetén — felemelt, pl. 50—150 C° hőmérsékletein folytathatjuk le. A reakció lefolyása vékonyréteg-4cromatográfiával követhető. Kitűnt, hogy a reakciósebesség függ az amin szerkezetétől is. Az amint előnyösen nagy (5—10 mól) feleslegben alkalmazzuk. Folyékony amin alkalmazása esetén a reakció oldószer használata nélkül is lefolytatható. A reakciótermék a reakcióelegyben általában' részben kinon, résziben hidrokinon alakjában van. Előnyös a terméket teljesen kinonná oxidálni vagy teljesen hidrokinonná redukálni és ebben az alakban elkülöníteni. Az oxidációt előnyösen a fentemlített oxidálószerek valamelyikével, vagy akár hidrogénperoxiddal vagy ammóniumperszulfáttal is lefolytathatjuk; redukálásra legelőnyösebben aszkorbinsav vagy ennek valamely sója alkalmazható. Az eljárás termékeinek elkülönítésére a szokásos feldolgozási és tisztítási módszerek, pl. extrahálás szerves oldószerrel, megosztás különböző oldószerek között, kromatografálás és/vagy kristályosítás alkalmazhatók. Előnyös lehet az eljárás termékét hidrokinon alakjában- semleges vagy gyengén alkalikus vizes pufferoldattal a szerves oldószeres reakcióelegyből extrahálmi. A találmány kiterjed az eljárás oly kiviteli módjaira is, amelyek során valamely az eljárás bármely lépéséiben közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csupán a végtermékig még hátralevő reakciólépéseket folytatjük le, vagy pedig a kiindulóanyagokat az adott reakciókörülmények között hozzuk létre. 10 15 20 25 30 S5 40 45 50 55 60 2