157465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású vegyületek előállítására

5 157465 6 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek pl. a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyakorlati felhasználásra. Ezek a készítmények az új, vegyületet valamely entérális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal elegyítve tartalmazzák. Az ilyen készítmények előállítására oly segédanyagok jönnek tekintetbe, amelyek az új vegyülettel nem reagálnak; ilyenek pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilallkoholok, gumi, propilénglikol, polialikilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítményeik pl. tabletta, drazsé, kenőcs, krém, kapszula, vagy pedig folyékony alakban oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. E készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy további segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgáló, és/vagy oldásközvetítőszeréket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnák továbbá más gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. Az ilyen készítmények a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az állatgyógyászatban is alkalmazhatók, pl. a fentemlített kiszerelési alakok valamelyikében. A rif amiéin S és rif amiciin O vegyületeket már korábban is kondenzálták aromás o-diaminokkal vagy aromás aminofenolokkal, amikor is oly vegyületéket vagy ezeknek megfelelő hidrok:

non-származékokat kaptak, amelyeik egy az alapmolékulára a 3- és 4-helyzetben rákondenzált fenazin- ül. oxazin-szerkezetű, a csatolt rajz szerinti (IV) rész-lképletnek megfelelő gyűrűt tartalmaztak; ez utóbbi képletben X oxigénatomot vagy NH-icsoportot képvisel, R pedig a d- és e-helyzetű szénatomokkal együtt egy aromás vagy aromás-heterociklusos vegyület maradékát képezi. Az ilyen típusú származékok szintén mutatnak antibiotikus aktivitást (vö. ' 645 209 sz. belga szabadalmi leírás, 1965. április. 9.). Reagáltattak már aromás aminokarbonsavakat is a rifatmiicin O vegyülettel (vö. II Farmaco, Edizione Scientifica, 19.61, 755. old. „Rifomicina", A.- M. Greco, R. Ballotta és P. Sensi szerzőiktől), amikor is azonban oly termékek keletkeztek, amelyek 1 mól rifamicin O és 1 mól amin víz kilépése közben végbemenő kondenzációjából adódnak. Ezzel ellentétben a rifamicin O vegyületnek a jelen találmány szerinti kondenzációja során a glikolsavgyök is lehasad és így a rifamicin ,S származékaihoz jutunk. Az utóbb idézett közlemény ismerteti a rifamicin O hidrazidokkal, amidhidrazonökfcal és aminoguanidinek'kel képezett, pontosan fel nem derített szerkezetű reakciótermiékeit is. Érdekes e közlemény szerzőinek az a megállapítása, hogy a rifamicin O alifás amindkkal egyáltalán nem vagy csak nehezen kondenzálható. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szem-5 léltetik; a példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 10 2,5 g rifamicin S 5 ml anilinnel készített oldatát szobahőfokon több napig állni hagyjuk. Feldolgozás céljából az oldatot éterrel bőségesen hígítjuk és az anilin feleslegét citromsavval 15 extraháljük. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljúk. A bepárlási maradékot vizes metanolban oldjuk, aszkorbinsavat és némi nátrium-aszkorbátot adunk hozzá, majd az elegyet egy ideig állni hagyjuk. Ezután nátrium'kloridolda-20 tot adunk hozzá és az elegyet kloroformmal ismételten extraháljük. A kloroformos oldatot bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot növekvő mennyiségű acetonnal elegyítve alkal-25 mázunk. A tiszta sárga színnel eluálódó termékfőtömegét összegyűjtjük, a barna vagy vöröses színeződésű részeket kiselejtezzük. A kívánt . termék metanolból és aceton-víz elegyből kristályosítható. Ily módon 1,8 g 3-anilino-rif amicin iQ SV nyerhető, olvadáspontja 165—166°. 2. példa: g5

14 g rifamicin S és 6 g 4-aminopiridin elegyét 100 ml dioxánfoan 15 percig hevítjük vízfürdőn. Ennék során' a reakcióelegy megszilárdul. Kloroformot adunk hozzá és káliumferricianidoldat feleslegével 1 óra hosszat keverjük. 40 Ezután a kloroformos fázist elkülönítjük, éterrel bőségesen hígítjuk, majd 3%-os citromsavoldattal ismételten extraháljük. A citromsavas kivonatokat egyesítjük, nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal kimerítő.- en extraháljuk. A kloroformos kivonatban található a 3^[(4-piridil)-amino]-rifamicin S. E termék hidrokinonjána'k előállítása céljából a kloroformos kivonatot bepároljuk, a maradékot 90%-os metanollal oldjuk és aszkorbinsav hoz-50 záadásával redukáljuk. A hidrokinon gyorsan kikristályosodik. Metanolból még egyszer kristályosítjuk; az így kapott legalább 10 g 3-[(4-piridil)-amino]-rifamicin SV sárga kristályokat (képez, amelyek hevítés hatására fokozatosan el„ szenesednek és nem mutatnak éles olvadáspontot. 3. példa: 60 20 g rifamicin O 40 ml anilinnel készített oldatát forrásban levő vízfürdőn 1 óra hosszat hevítjük. Ennek során — amint ez vékonyréteg-kromatográfiával kimutatható — először egy vörös színű vegyület keletkezik, amely az oldat 65 hevítése közben fokozatosan zöld színű termék-3