157464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propiofenonok előállítására
157464 13 . 14 Az 1-aril-piperazin az alábbiak szerint állítható elő: 50 g bróm-ipiridint, 54 g piperazint, 100 ml n-pentanolt és 29 g nátriumkarbonát-íieptahidrátot vízelválasztó berendezés alkalmazásával 8 órán át visszacsepegtető hűtő alatt főzzük. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a maradékot n-butanollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljük, a maradékot ledesztilláljuk, és a 150—; 154°/il8 Hgmm-nél átdesztilláló részletét összegyűjtjük. Ez az l-^-jpiridil^piperazin. Az l-(4-metil-2j piridil)-piperazint, .fp. 113— 115°/0,25 Hgmm, és az l-<i2^pirazmil)-piperazint, fp. 120—126°/0,'l Hgmm, hasonló módon, a megfelelő kiindulási anyag ekvivalens mennyiségéből kiindulva karihatjuk. Ennek a vegyületnek 8 g-jét 7,2 g l-(2-metoxifenil)-piperazin, 4 g nátriumkarbonát és 150 ml etanol elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óráig főzzük, forrón szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. l-| [.3-etoxi-3-:(4-fluorfenil)-propil]-4^(2 j metoxi-fenil)-piperazin keletkezik. Ennek a vegyületnek 3,5 g-ját, 0,9 g morfolint és 20 ml dimetilszulfoxidot tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán át 100°on tartjuk, majd jegesvízibe öntjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ezzel az eljárással l-[!3-etoxi-3-í(4-monfolino-fenil)-propil]-4-;(2--metoxÍHfenil)-piiperazinihoz jutunk. Ezen vegyület 1,5 g-jának 30 ml dioxános oldatát keverés közben 2 g száraz metilmagnéziumjodidhoz adjuk. Az elegyet 3 órán át 80°on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradákot vízzel felvesszük, kloroformmal extráháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. l^(4-morfolino-tfenil)-3-if4^(2-jmetoxí-fenil)-piperazino]-propanolt kapunk, mely 127—129°-on olvad. Alkotóirészek: 3-[4^(2-metoxi-tfenil)-piperazino]-4'Hmorfolmo-ppopioifenon^dihidroklorid 500 g Tejcukor 1706 g Kukoricakeményítő 90 g Polietiléngliikol 6000 90 g Talkumpor 90 g Magnéziumsztearát 24 g Desztillált víz q. s. 10 15 20 25 30 35 40 45 '50 55 60 9. példa: 1,1 g l-(4^morfolino-fenil)-3-[4-(2-metoxi-feml)-piperazino]-p:ropanol, 20 ml dioxán, 5 ml aceton és 0,5 g alumínium-tercier-butilát elegyét keverés közben lassan 55—60°-ra melegítjük és egy éjszakán át ezen a ihőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, majd az elegyet kloroformmal extrahátjuk,. az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű alkohollal felvesszük, az oldatot alkoholos sósavval savanyítjuk, a csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Így 3-[4H(2-metoxÍHfenil)-piperazinoj^'-morfolino-propiofenon-diihidroikloridot kapunk, amely 215—216°-on (bomlás közben) olvad. A kapott termék az il. példa végtermékével egyezik meg. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 0,8 g magnéziumforgács és 30 ml éter elegyéhez 7 g 4-lbróm-fluor-Jbenzolt adunk a megfelelő Grignard-vegyület előállítása céljából. Ehhez az elegyhez 5,2 g l-etoxiil,3-dilklór-propant csepegtetünk. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzzük. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, jégre öntjük, az elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraiktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot átdesztilláljuk, és a 100—l\W"i/: 10 Hgmm intervallumban átmenő frakciót felifogjuk.. így 3-etoxi-3-<4-!fluorfenil)propil-bromid keletkezik. 10. példa: 20 . l'O 0Ö0, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása: Alkotórészek: 25 3-[4-i(2-metoxiifenil)-piperazino]-4'-jmorifolino-ipropiofenon-dihidroklorid 100 g Tejicukor 1157 g Kukoricakeményítő ' 75 g Polietilénglikol 6000 ' 75 g 30 Talkumpor 75 g Magnéziumsztearát 18 g Desztillált víz q. s. 35 50 Eljárás: Az összes port Postán 0,6 mm szemeseátmérőjűre rostáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, talkummal,' magnéziumsztearáttal és a fele mennyiségű keményítővel megfelelő keve-40 rőben összekeverjük. -A keményítő másik felét 40 ml víziben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 150 ml forrásban levő vizes polietiléngliikol oldathoz adjuk. A pasztát a porkeverékhez adjuk és az így kapott masszát adott eset-45 ben további vízmennyiség hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukátmérőjű szitán átszitáljuk és tablettákká préseljük. 11.. példa: -10 000, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása: 7
