157454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- és tiazol-származékok előállítására
5 157454 6 Vegyület 2-ciklohexil-tiazol-4-il-ecetsav 2-ciklohexil-tiazol-4-il-acetamid /?-dimetilaminoetil-2-ciklohexiltiazol-4-il-acetát Ezek a vegyületek emellett nem okoznak gyomorfekélyt és nincsenek mellékhatásaik. A 2--ciklohexil-tiazol-4-il-'ecetsavat megvizsgáltuk abból a szempontból, hogy nem okoz-e sárgaságot, e tekintetben veszélytelennek bizonyult. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyulladásgátló hatóanyagként alkalmazva beadhatjuk melegvérű állatoknak, pl. egereknek, patkányoknak, nyulaknak, kutyáknak, macskáknak vagy majmoknak, vagy embernek, mégpedig önmagukban vagy gyógyszerészeti szempontból alkalmas vivőanyagokkal kombin alva, melyek részarányát az oldhatóság, a vegyületek kémiai természete, a gyógyszer be^adásának választott módja valamint a szokásos biológiai gyakorlat szabja meg. Beadhatók például orálisan kötőanyagokat, mint keményítőt, tejet és cukrot tartalmazó készítmények alakjában, továbbá orálisan szoluciók alakjában vagy parenterálisan injekcióként. Parenterális adagolás céljára steril szolució vagy szuszpenzió alakjában használjuk, amely még más oldott anyagokat, például izotoniás oldat készítéséhez elegendő mennyiségű sót vagy glukózt tartalmaz. Ezeknek a hatóanyagoknak a dózisa a beadás módjától, a választott vegyülettől, azonkívül a kezelés alatt álló egyéntől függően változik. A kezelést általában az optimálisnál lényegesen kisebb dózissal kezdjük, azután kis lépésekben addig emeljük a dózist, míg az adott körülmények között elérjük az optimális hatást. A találmány ezzel egy gyógyszerészeti készítményt ad, azzal jellemezve, hogy azaz (I) általános képletű vegyületből vagy annak sav-addíciós sójából és egy nem mérgező vivőanyagból áll. Farmakológiai hatás szempontjából előnyösek azok a vegyületek, melyekben R2 jelentése karboxialkil-csoport, mely só (pl. alkálisó, különösen nátrium- és káliumsó) vagy amid alakjában lehet jelen. A kompozíció készülhet egységdózis, például tabletta vagy kapszula alakjában. A következő példák szemléletessé teszik a találmányt anélkül, hogy annak terjedelmét korlátoznák. 1. példa. 2-ciklohexil-tiazol-4-il-ecetsav a) 30 ml aoetoriban összekevertünk 8,0 g ciklohexán-tiokarboxamidot és 7,1 g szim-diklóracetont, és egy éjszakán át állni hagytuk a keveréket. Szűrés után 13,3 g 4-klórmetil-2-ciklohexildózis m.p.k.) % gátlás 100 58 20 49 10 .35 100 42 100 52 ; 30 51 -4-hidroxi- zí2 -tiazolin hidrokloridot kaptunk, melyet 250 ml metanolban 3 órán át forralva dehidratáltunk. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékhoz nátriumhidrokarbonát oldatot és 15 étert adtunk. Az éteres fázist elválasztottuk, vízzel mostuk, magnéziumszulfáton megszárítottuk és bepároltuk. 1,0 g 4-klórmetil-2-ciklohexil-tiazolt kaptunk olajszerű termék alakjában. 20 b) 10,0 g klórmetil-vegyület 30 ml etanollal és 5 ml vízzel készített oldatához 5 g káliumcianidot adtunk, és a keveréket 4 i / i órán át vízfürdőn melegítettük. Lehűtés után 200 ml vizet és 200 ml étert adtunk hozzá, az éteres fázist el-25 választottuk, Vízzel majd sóval telített vízzel mostuk, végül magnéziumszulfáton megszárítottuk. Bepárlás után olajszerű 4-cianometil-2-ciklohexil-tiazolt kaptunk, melyet azután 1 V4 órán át .100 ml 6 n sósavval melegítettünk. A savas c0 oldatot lehűtés után 10 n nátriumhidroxiddal meglúgosítottuk, majd aktív szénnel derítettük. Szűrés után víztiszta, színtelen oldatot kaptunk, melyből tömény sósavas megsavanyításra kristályos szilárd anyag vált ki. Ezt benzolból át-35 kristályosítva a címvegyület hosszú tűs kristályait kaptuk. Súlya 7,5 g, hozama: 60%, olvadáspontja 132—133 C°. Elemi összetétele: CHH^NC^S 40 mért: C 58,9%, H 7,0%, N 6,3%, S 14,4%, számított: C 58,7%, H 6,7%, N 6,2%, S 14,2%. 2. példa 45 2-ciklohexil-tiazol-4-il-acetamid 3,1 g 2-ciklohexil-tiazol-4-il-ecetsavat 100 ml metilénkloridban szuszpendáltunk és 1,2 ml tio-50 nilkloridot adtunk hozzá. A keveréket 1 órán át forraltuk majd bepároltuk. A kapott sötétvörös gyantához 10 ml díoxánt, majd 25 ml tömény ammóniumhidroxidot adtunk, a keletkezett olajat kloroformmal extraháltuk. Az extrak-55 tumot vízzel, majd sóval telített vízzel mostuk, végül bepároltuk. A kapott sötétvörös ragacsos szilárd anyagot benzolból átkristályosítva a kívánt amid nagy, színtelen, lemezes kristályait kaptuk. Súlya 0,6 g, hozama 20%, olvadáspontja 60 136—137 C°. Elemi összetétele: C11H10N2OS mért: C 58,8%, H 7,2%, N 12,5%, S 14,4%, 65 számított: C 58,9%, H 7,2%, N 12,5%, S 14,3%. 3
